老年2型糖尿病与甲状腺乳头状癌的关系

乔磊,陈玉娟,王会鑫,卢珊珊,杨再刚

(郑州大学第一附属医院 老年内分泌科,河南 郑州 450000)

随着我国居民生活水平的提高以及医疗系统的完善,人口老龄化日益严重,截至2020年,我国老年人口占总人口的18.7%,其中约30%罹患糖尿病且以2型糖尿病为主[1]。根据以往的研究可知,糖尿病是肝癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌等多种癌症的影响因素[2],而作为内分泌系统常见的恶性肿瘤,甲状腺癌发病率从2005—2015年增加了约4倍,其中,甲状腺乳头状癌占全部甲状腺癌的85%～90%[3]。近年来2型糖尿病与甲状腺癌的相关研究逐渐增多,但二者关系仍存在争议。以往研究认为糖尿病与癌症的关系可能与高血糖、高胰岛素血症、肥胖、炎症有关[4-5]。还有研究报道,糖尿病病程可能在糖尿病与癌症的联系中起着一定的作用[6-7]。基于此,本研究旨在观察老年2型糖尿病发生甲状腺乳头状癌相关因素。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2018年8月至2021年8月于郑州大学第一附属医院住院的60岁以上的2型糖尿病患者81例(A组)和2型糖尿病合并甲状腺乳头状癌患者80例(B组)。(1)纳入标准:患者通过医院统一的检查仪器检测糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)水平、血脂水平、甲状腺功能等;符合中国2型糖尿病防治指南(2020年版)[8]中的诊断标准;经病理组织活检确诊且为甲状腺乳头状癌。(2)排除标准:其他类型糖尿病;合并其他类型肿瘤;心、肺、肝、肾功能不全;有感染性疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病;出现糖尿病急性并发症;精神障碍,不能配合本研究。

1.2 方法记录患者性别,初诊甲状腺乳头状癌时年龄、糖尿病病程、HbA1c、总胆固醇 (total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、血清游离甲状腺素(free thyroxine ,FT4)、促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)、抗甲状腺过氧化物酶抗体(antithyroid peroxidase autoantibody,TPOAb)、抗甲状腺球蛋白抗体(anti-thyroglobulin antibodies,TGAb)水平、身高、体重并计算体重指数(body mass index,BMI)。HbA1c、血脂的测定使用罗氏生产的Cobas 8000分析仪。甲状腺激素、甲状腺相关抗体检测采用德国Roche公司的Cobas E170型全自动免疫分析仪与相关配套试剂。

2 结果

2.1 临床指标A组男40例、女41例,B组男30例、女50例,两组性别比较,差异无统计学意义(P>0.05)。B组BMI、HbA1c、TC、TG、TSH、TPOAb水平高于A组,HDL-C水平低于A组,差异有统计学意义(P<0.05)。两组LDL-C、FT3、FT4、TGAb水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组相关临床指标比较

2.2 影响甲状腺乳头状癌发病的多因素分析将是否发生甲状乳头状腺癌作为因变量,将表1中差异有统计学意义的指标(BMI、HbA1c、TC、TG、HDL-C、TSH、TPOAb)作为自变量进行多因素logistic分析,结果显示BMI、HbA1c、TC、TG、TSH、TPOAb水平为甲状腺乳头状癌发病的危险因素(P<0.05),血清HDL-C水平为甲状腺乳头状癌发病的保护因素(P=0.045)。见表2。

表2 甲状腺乳头状癌发病的多因素分析

2.3 2型糖尿病病程与甲状腺乳头状癌患病的关系2型糖尿病病程与甲状腺乳头状癌有关(P<0.05),甲状腺乳头状癌的发生率随糖尿病病程延长逐渐升高,病程约5 a时达到最高,之后稍有降低。见表3。

表3 不同2型糖尿病病程患者患甲状腺乳头状癌情况[n(%)]

3 讨论

近年来,甲状腺癌的发病率明显升高,这可能与环境辐射日益严重以及检查诊断的普及有关,但主要发病机制仍未能明确。糖尿病是多种癌症的影响因素,越来越多的研究提示糖尿病与甲状腺癌之间关系密切。2017年的一项荟萃分析发现,2型糖尿病增加了甲状腺癌20%的发病风险,在女性人群中更为显著[9]。过去的研究认为2型糖尿病与甲状腺癌的发生可能与长期的高血糖、高胰岛素血症、TSH水平升高、甲状腺相关抗体水平异常、肥胖、血脂代谢异常等因素有关。而作为罹患糖尿病最大的群体,老年人群中的相关研究较为欠缺,可能是因为有诸多难以控制的因素影响着研究结果。一方面,随着年龄的增长,机体的各种血脂、血糖代谢及甲状腺功能下降[10];另一方面,老年人常合并1种或多种慢性疾病,如高血压、冠心病等,这些慢性疾病对机体血脂代谢及激素的调节均有影响[11]。本研究以老年人群为对象,探讨老年2型糖尿病患者血糖、血脂及甲状腺激素水平异常与甲状腺乳头状癌发生之间的关系。本研究结果显示,血清HbA1c、TC、TG、TSH、TPOAb水平及BMI均为甲状腺乳头状癌发病的危险因素,血清HDL-C 水平为甲状腺乳头状癌发病的保护因素。因此,可以认为老年2型糖尿病患者血糖、血脂、甲状腺相关激素、甲状腺相关抗体异常、肥胖与甲状腺乳头状癌的发生可能有关。

糖尿病以慢性血糖升高为主要临床表现,其营造的长期高血糖的细胞内环境状态,可刺激肿瘤细胞快速增殖,促进癌症进展。Bhattacharyya等[12]发现高血糖可以促进肿瘤血管的生成,这可能与上调抑制血栓反应蛋白水平有关。血清HbA1c是检测2型糖尿病的重要指标,可有效地反映过去8～12周患者体内平均血糖水平。本研究结果显示,2型糖尿病伴甲状腺乳头状癌患者血清HbA1c水平高于单纯2型糖尿病患者,这说明2型糖尿病伴甲状腺乳头状癌患者的血糖控制情况更差,血糖水平更高,长期高血糖水平可能是甲状腺乳头状癌发病的危险因素之一。本研究结果显示2型糖尿病患者BMI较高,且伴甲状腺乳头状癌的患者BMI升高更为明显。过去的研究发现肥胖和甲状腺癌的发生有关[13]。肥胖可以影响脂肪组织代谢,导致各种激素、脂肪因子、炎症细胞因子、生长因子等的大量释放[14],这些因子通过致癌信号转导或血管生成和免疫调节等间接机制促进肿瘤生长[15]。肥胖能促进胰岛素抵抗的发展[16],降低机体对胰岛素的敏感性,而胰腺β细胞增加胰岛素的分泌,从而导致高胰岛素血症。胰岛素与IGF-1结构具有同源性,一方面,高水平的胰岛素可以结合甲状腺滤泡上皮细胞表面的IGF-1受体,分泌更多的TSH,促进甲状腺癌的发生;另一方面,高胰岛素可以通过其自身受体或同源的IGF-I受体,过度的刺激细胞有丝分裂,进一步促进甲状腺癌细胞的过度增殖[17]。

糖尿病患者甲状腺功能减退的发生率高于非糖尿病患者[18],甲状腺功能减退症与甲状腺癌的发生也高度相关[19]。本研究结果显示高TSH水平可能会提高甲状腺乳头状癌的发病率。甲状腺激素作为调节血糖的激素之一,在抑制肿瘤的增殖、转化、进展、侵袭和转移过程中发挥重要作用[20]。甲状腺功能减退会减少甲状腺激素的分泌,从而促使TSH分泌增加,而TSH是甲状腺滤泡细胞主要的生长刺激因子,主要通过cAMP与胰岛素或IGF-I协同诱导细胞增殖[21]。Franco等[22]发现高TSH水平使小鼠甲状腺细胞更容易受到Braf诱导转化,约45%的甲状腺乳头状癌患者出现了Braf突变。有研究发现2型糖尿病患者血清TPOAb水平明显高于非2型糖尿病患者[23],本研究中发现2型糖尿病并发甲状腺乳头状癌患者的血清TPOAb水平升高更为明显。甲状腺自身免疫会使甲状腺癌的发生风险增加[24],但是对于甲状腺自身免疫与甲状腺癌的相关机制现在仍有争议,以往研究认为这可能和甲状腺自身免疫导致的慢性炎症有关[25],或者与甲状腺自身免疫通过TSH途径导致信号转导增加有关[26]。

老年人2型糖尿病病程一般较长,美国的一项队列研究结果显示,癌症风险在2型糖尿病诊断后的 4～8 a达到最高水平,此后风险升高不再增加[27]。在本研究中,甲状腺乳头状癌的发病率随着糖尿病病程的推进逐渐升高,大约在5 a左右到达最高,后稍有下降,可以认为2型糖尿病患病病程越长,患甲状腺乳头状癌的风险越大。

综上所述,老年2型糖尿病常伴有胰岛素抵抗及肥胖,这些可能会导致血糖、血脂代谢紊乱、甲状腺功能减退和甲状腺自身免疫病的发生,增加甲状腺乳头状癌的发病率。同时,甲状腺激素分泌对机体血糖及血脂的调控也起到重要作用。因此,老年2型糖尿病患者在控制血糖的同时要注重对体重的控制及甲状腺功能的检测,在必要的时候进行干预,减少甲状腺乳头状癌的发生。对于未合并2型糖尿病的甲状腺乳头状癌老年患者,应尽早对其进行糖尿病等相关健康宣教,防止血糖、血脂代谢紊乱的发生,从而减少甲状腺乳头状癌的复发。