马尔尼菲篮状菌中枢神经系统感染临床研究进展

夏林啸 杨颖茵 李凌华

广州医科大学附属市八医院，广州 510060

马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei, TM），原称马尔尼菲青霉菌（Penicillium marneffei），是一种温度双相性机会性致病真菌，25 ℃时以菌丝形式生长，37 ℃时以酵母形式生长[1]。 该真菌流行于温度和湿度比较高的东南亚国家及我国南方地区，主要感染免疫缺陷人群，尤其是艾滋病患者，引起马尔尼菲篮状菌病（Talaromycosis，TSM），是艾滋病的指征性疾病[2]。 近年来，TM 感染人群及流行地区不断扩展，其他免疫缺陷人群，例如接受免疫抑制剂或糖皮质激素治疗、肿瘤放化疗患者等，发生TSM 病例数也逐年增多[1]。 同时，随着全球气候变暖、 人口流动增多及交通愈加便利，TSM 流行区域也在不断扩大，在我国北方地区和欧美国家相继出现病例[3]。 因而TM 日益受到重视，WHO 将其列入真菌重点病原体清单，呼吁各国加强对其应对能力[4]。

TM 侵入人体后，主要通过单核-巨噬细胞系统引起播散型感染，累及多器官包括皮肤、肺、肝脏、脾脏、淋巴结以及骨髓等，但甚少侵犯神经系统[5]。 然而近十年来，国内外间断出现中枢神经系统TM 感染病例报道，且呈现增多趋势。由于中枢神经系统TM 感染的诊断极其困难， 而且常规抗真菌效果不佳，死亡率较高，成为困扰临床的一大难题。 本文对近年来中枢神经系统TM 感染的流行情况、临床特点、诊疗方案及预后进行综述，以加强对该病的认识，为今后制定诊疗规范及提高诊治水平提供依据。

一、TM 中枢神经系统感染病例报道情况和流行病学特点

迄今为止，TM 中枢神经系统感染病例公开报道较少，但近几年陆续增加，目前可收集到相关病例文章12 篇，其中多数（8 篇）为脑脊液病原学诊断[6-13]，涉及38 例患者，包括34例脑脊液培养阳性和4 例脑脊液基因组学二代测序（nextgeneration sequencing，NGS）阳性患者。 这些病例报道大多数来自越南胡志明市和中国南部，分别为21 例（55.3%）和16例（42.1%），1 例来自中国华东地区；和TSM 患者类似，TM 中枢神经系统感染患者绝大多数HIV 阳性 （97.4%，37/38），平均年龄31 岁，76.3%（29/38）为男性。

二、TM 中枢神经系统感染临床特点

分析总结所检索到的38 例患者，TM 中枢神经系统感染缺乏特征性症状和体征，难以与其他真菌的中枢神经系统感染相鉴别。 除了TSM 共同的临床表现，例如：发热（73.7%，28/38）和脐凹样皮疹（31.6%，12/38），TM 中枢神经系统感染还伴随多种神经系统症状和体征，包括神志改变（精神混乱、躁动和嗜睡等）（47.4%,18/38）、 头痛 （23.7%，9/38）、 头晕（18.4%，7/38）、 双下肢肌力下降 （15.8%，6/38）、 颈强直（10.5%，4/38）、惊厥（7.9%，3/38）。需要注意的是，相当比例患者入院时无中枢神经系统症状，住院后才逐渐出现。 Le等[6]对21 例TM 中枢神经系统感染患者的分析显示， 仅10 例患者入院时存在中枢神经系统症状， 其他11 例均因发热、纳差、乏力、咳嗽和腹泻等症状就诊，住院期间才逐渐出现神志改变等中枢神经系统症状。 其他报道涉及的17 例患者，入院时也仅有6 例表现出中枢神经系统症状或体征[7-13]。 由此提示，当TSM 患者出现中枢神经系统症状和体征，需高度警惕是否发生了TM 中枢神经系统感染。

三、TM 中枢神经系统感染实验室和颅脑影像学特点

TM 中枢神经系统感染患者CD4+T 淋巴细胞低下，所检索到的38 例患者，大多数CD4+T 淋巴细胞计数低于50 个/μL，其中越南Le 等[6]报道了21 例TM 中枢神经系统感染患者，其CD4+T 淋巴细胞平均11(10，12) 个/μL，另外个案报道的7 例患者中，4 例CD4+T 淋巴细胞小于100 个/μL[7,9-13]。 但需要注意的是，部分患者CD4+T 淋巴细胞较高，Li 等[8]报道云南的10 例患者，CD4+T 淋巴细胞中位数104(36，224) 个/μL，其中甚至有病例高于200 个/μL。TM 中枢神经系统感染患者脑脊液压力轻-中度升高。38 例患者中15 例有脑脊液压力数据报道，60%（9/16）颅压升高，平均212.5（150，322.5） mmH2O（1 mmH2O=9.80 Pa）。TM 中枢神经系统感染脑脊液指标与其他真菌中枢神经系统感染， 尤其和隐球菌性脑膜炎相似，表现为蛋白水平轻至中度升高，葡萄糖和氯化物水平下降[8]。 归纳38 例患者的脑脊液生化结果，其蛋白质轻度升高（73.7%，28/38），中位数70（40，148）mg/dL，糖含量轻度下降（50%，19/38），中位数2.53（1.8，3.0）mmol/L，氯化物轻度下降（15.8%，6/38），中位数117（112.8，123.2）mmol/L。

目前对于TM 中枢神经系统感染的颅脑影像学报道极少，只能通过个案对之有所了解，可表现为脑室扩张和颅内感染性病变[8]，也可表现脑血管炎，脑血管造影提示左侧大脑后动脉闭塞、双侧颞叶出血性梗死病变[13]。

四、TM 中枢神经系统感染诊断

由于TM 中枢神经系统感染临床缺乏特异性指标， 容易误诊为隐球菌脑膜炎、结核性脑膜炎或病毒性脑炎，确诊金标准仍依靠脑脊液培养或脑组织病理学发现TM[14]。 脑脊液培养具有较高阳性率，在38 例患者中，89.5%（34/38）脑脊液培养TM 阳性。 4 例脑脊液TM 培养阴性患者曾误诊为结核性脑膜炎， 但给予抗结核治疗后病情仍加重， 之后依靠脑脊液NGS 发现TM 而诊断， 给予积极抗真菌治疗后病情得到改善[9,11]。 由于NGS 相比常规培养和血清学鉴定具有更高检出率，且培养所需时间明显缩短，提示NGS 可能成为诊断TM中枢神经系统感染的有力工具[15]。除上述检测方法外，真菌血清学包括半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）抗原和甘露聚糖蛋白（MP1 protein，MP1P）抗原检测，也可能成为辅助TM 中枢神经系统感染的检测方法[16-17]。

五、TM 中枢神经系统感染治疗方案和预后

治疗TM 中枢神经系统感染缺乏统一方案， 一般常规参考TSM 抗真菌方案， 首选两性霉素B 脱氧胆酸盐（0.5～0.7 mg·kg-1·d-1）或两性霉素B 脂质体（3～5 mg·kg-1·d-1）静脉滴注诱导治疗2 周，续以伊曲康唑巩固治疗10 周[17]。 如果不能及时获得抗真菌治疗，患者死亡率高。 在所检索到的38 例患者报道中，36.8%（14/38）未及时使用抗真菌药物治疗而死亡[6-13]。 Le 等[6]于2010 年报道了21 例艾滋病合并TM 中枢神经系统感染患者，12 例未接受抗真菌治疗患者均死亡。如果艾滋病患者及时接受了抗真菌治疗， 病死率可有所降低，24 例患者出院后66.7%（16/24）随访4 周时仍存活。 Li 等[8]报道了9 例使用两性霉素B 序贯伊曲康唑方案治疗TSM 的病例，均好转出院。

Kauffman[18]认为，治疗TM 中枢神经系统感染应该采用更高剂量和静脉滴注周期更长的方案，建议给予两性霉素脂质体5 mg·kg-1·d-1治疗4～6 周， 随后口服伊曲康唑200 mg每12 小时服药1 次 （要求血清药物浓度需达到2 μg/mL 以上）。 由于伏立康唑比伊曲康唑更容易渗透到中枢神经系统，因此有专家认为，从理论上看，将维持治疗的伊曲康唑改成伏立康唑更为合理，但遗憾的是，迄今尚无临床报告可以证实。 有关TM 中枢神经系统感染的治疗，目前经验有限，今后需要开展多中心随机对照研究确定治疗时长和方案。

六、结语

TM 中枢神经系统感染虽然不常见， 但近年不断有散发病例报道，并呈增加趋势。 该病的中枢神经系统症状和体征、脑脊液及颅脑影像学的改变缺乏特征性指征，难以与结核性脑膜炎及其他真菌中枢神经系统感染相鉴别，容易造成误诊或漏诊，延误抗真菌治疗，因此病死率较高。 面对TM 中枢神经系统感染，仍有多个难题有待解决。 例如，为什么TM 具有嗜神经性，其侵入中枢神经系统的致病机制如何？ 除了培养，真菌抗原、NGS 等新方法诊断TM 中枢神经系统感染的价值如何？ 抗真菌治疗的方案和时长应该怎样？ 这些问题需要今后进一步探索和研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突