基于数据挖掘的慢性萎缩性胃炎的中药处方用药规律分析*

季旎瑰，孙晨曦，顾皛星，陈勇，陶霞

（海军军医大学第二附属医院药剂科，上海，200003）

慢性萎缩性胃炎（Chronic atrophic gastritis，CAG）是胃黏膜上皮遭受反复损害导致固有腺体的减少，伴或不伴纤维替代、肠腺化生和/或假幽门腺化生的一种慢性胃部疾病，中医学属“胃痞”“虚痞”“痞满”“胃痛”“嘈杂”等范畴[1]。CAG 伴有上皮内瘤变和肠上皮化生者有一定的癌变概率，是重要的胃癌前疾病[2]。中医药治疗慢性萎缩性胃炎可以通过影响肿瘤相关免疫细胞因子的表达，从而达到调节免疫、控制炎症、逆转“炎-癌转化”的作用，进而干预癌前病变进展[3]。但该病病机复杂，复合证型多样，配伍用药种类繁多，目前尚缺乏大数据的前瞻性研究，对CAG 的病机和证型难以形成一致的认识[4]。基于此，本研究对该类中药处方用药规律展开调查研究，以期为进一步认识疾病并为临床用药提供有益参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

从我院合理用药管理系统中提取2020 年1月—12 月诊断为慢性萎缩性胃炎的中药饮片处方，共2269 张，包括处方日期、处方号、患者ID 号、西医诊断、中医诊断、药品名称、规格、数量和贴数等信息，剔除信息不全、重复用药以及当日开具治疗其他病种等处方，将符合条件的1961 张处方纳入研究。

1.2 方法

采用Excel 2019 对数据进行预处理，建立结构化的处方数据库，统计患者的性别、年龄、处方药味数、用量、贴数和中医证候频次等。根据《中国药典》（2020 年版一部）[5]和《上海市中药饮片炮制规范》（2018 年版）[6]进行药品名称规范化，区分不同炮制品种。采用SPSS Statistics 19.0 软件对高频用药品种进行频数分析、因子分析和聚类分析。采用SPSS Modeler 18.0 软件对使用频率高的中药以及高频临床证型-中药制作网络关系图，并运用Apriori 算法进行关联规则分析，计算其支持度、置信度和增益。

2 结果

2.1 患者一般信息

1961 张处方共739 例患者，其中男性236 例，占31.94%；女性503 例，占68.06%；男女比例为1∶2.13；年龄28～91 岁，平均年龄为61.58 岁，以48～77 岁为主要就诊人群，有659 例（89.17%）。

2.2 处方一般信息

1961 张处方中，中药饮片使用10 味以下的有47 张（2.40%），11～15 味299 张（15.25%），16～20 味1331 张（67.87%），21～25 味251 张（12.80%），26 味及以上33 张（1.68%）。帖数以14 帖居多，有1772 张（90.36%）。

2.3 用药频数分析

1961 张处方涉及用药品种为339 个，总用药频次为34745。排名前24 的高频用药频次≥407 次，共21245 次，总用药频率为61.15%。具体情况见表1。

表1 使用频率前24 位的中药饮片

2.4 药物功效排名

对使用频率前24 位中药按《中药学（新世纪第五版）》[7]功效分类及查询《中华本草》[8]进行统计排名，结果显示补气药、清热解毒药、清热燥湿药和理气药使用次数较多，分别为3049 次（8.78%）、2209 次（6.36%）、2129 次（6.13%）和2038 次（5.87%）。具体情况见表2。

2.5 中医证型统计

依据《中医病证分类与代码（修订版）》[9]《中医临床诊疗术语第2 部分：证候（修订版）》[10]《中医病症诊断疗效标准》[11]及《中医内科学（新世纪第五版）》[12]对处方的中医证型进行名称规范化和统一含义，如将“胆旺”规范为“胆火旺”，将“胃阴亏虚”与“胃阴不足”合并为“胃阴不足”，将“肝胃失和”与“肝胃不和”合并为“肝胃不和”等；保留复合证型、兼证，如胆热脾寒、肝热不和脾虚等；若未查询到相应证型但在文献中有所记载的或病机词汇则予以保留，如胆胃不和[13]、胃失和降[12]。统计中医证型的频率，结果显示排名靠前的临床证型为胆胃不和（545 次，27.79%）、痰湿（259 次，13.21%）和肝胃不和（194 次，9.89%）等。具体情况见表3。

表3 高频中医证型统计

2.6 临床证型与中医诊疗方案证型的语义相似度

采用语义相似度相似公式[14]，以《中医病证分类与代码（修订版）》[9]作为证候语义关系表，计算临床证型与《胃脘痛（慢性胃炎）中医诊疗方案》[15]中的证型语义相似度，结果显示只有69次（3.52%）的临床证型完全符合诊疗方案中的证型。具体情况见表4。

表4 临床证型与胃脘痛（慢性胃炎）中医诊疗方案证型语义相似度

2.7 高频用药品种的聚类分析

对使用频次排名前24 位的中药进行聚类分析，聚类方法使用平均连接（组间）方法，选用区间Pearson 相关性作为度量方法[14]，得到聚类树状图（图1），可将药物分为6 组，参考中药学[7]、中医内科学[12]相关权威书籍并咨询中医专家，对中药组合的功用进行归纳总结。具体分类情况见表5。

图1 频次排名前24 位的中药聚类分析

表5 高频中药聚类结果

2.8 高频中药的主成分分析和因子分析

采用SPSS Statistics 19.0 软件对24 味高频中药进行主成分分析和因子分析，选用最大方差法，载荷系数绝对值＞0.35，得到7 个初始特征值大于1 的公因子[16]，结果见图2，累积贡献率为62.569%，KMO 和Bartlett 的检验显示KMO 值为0.809，说明适合进行因子分析；Bartlett 的球形度检验，近似卡方值为16036.694，自由度为276，P=0.000，具有统计学意义。通过对24 味高频中药提取主成分，采用具有 Kaiser 标准化的正交旋转法得到旋转成分矩阵，旋转在8 次迭代后收敛。将高频中药归入贡献值高的公因子内，得到7 个中药组合，结果见表6。旋转空间中的成分图见图3。

表6 因子分析结果（载荷系数绝对值＞0.35）

图2 成分数的碎石图

图3 旋转空间中的成分图

2.9 高频中药关联规则分析

采用SPSS Modeler 18.0 软件的Apriori 算法对24 味中药进行关联规则分析，制作网络关联图，结果显示百合、竹节参、莪术、黄连、白花蛇舌草、姜半夏、干姜药味之间具有强关联性，为高频用药组合，结果见表7，图4。该分析结果在高频中药聚类分析、主成分分析和因子分析中可得到相互印证（图1，表5，表6）。为避免筛选强关联的药物组合时，因选取排名靠前的高支持度药物组合，而掩盖和忽略其他高置信度的其他潜在用药组合，对高频用药组合及其他高频中药分别分析，结果见图5、图6、表8。以高频用药组合（百合+竹节参+莪术+黄连+白花蛇舌草+姜半夏+干姜）为后项，其他高频中药为前项，进一步挖掘到高置信度的用药组合，结果见表9、表10、表11、图7。

图4 24 味高频中药的网络关联图

图5 高频用药组合的网络关联图

图6 去除高频用药组合的其他中药网络关联图

图7 高频用药组合与其他高频中药的网络关联图

表7 高频中药关联规则（置信度＞80.00%）

表8 高频中药组合统计（频次＞300）

表9 以高频用药组合为后项的一阶关联规则（置信度＞80.00%）

表10 以高频用药组合为后项的二阶关联规则（置信度＞80.00%）

表11 以高频用药组合为后项的三阶关联规则（置信度＞80.00%）

2.10 高频证型-中药关联规则分析

为探寻高频证型与高频中药之间的关系，采用SPSS Modeler 18.0 软件的Apriori 算法，以15个高频临床证型为后项，以24 味高频中药为前项，得到高频证型-中药关联规则、高频证型与高频用药组合+其他中药的关联规则，并对置信度＞5.00%高频证型-中药关联规则采用热图形式展现结果，见图8、图9、图10 和表12。

表12 高频证型与（高频用药组合+其他中药）的关联规则（置信度＞5.00%）

图8 置信度＞5.00%的高频证型-中药关联规则增益热图

图9 置信度＞5.00%的高频证型-中药关联规则支持度热图

图10 置信度＞5.00%的高频证型-中药关联规则置信度热图

3 讨论

3.1 CAG 患者特征初探

中医认为“以降为顺”是胃的基本生理特点，“因滞而病”是胃的具体病理表现。CAG 与患者的饮食、感受六淫、所服药物、情志及先天密切相关，外因所致，脾失运化、胃失降顺、气机失调、通路阻滞、气滞等症状凸显无疑。CAG 的病位主要集中在胃，肝与脾也有密切关联。由于病症的迁延，CAG 在临床上体现为“本虚标实”和“虚实错杂”也较为常见。《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》[1]指出，CAG 可随年龄增长，发病率也随之增高。《中医内科学（新世纪第五版）》[12]也指出，脾阳虚、胃气虚以老年人居多，CAG 与“胃龄”关系密切。本研究中1961 张处方共739例患者，年龄28～91 岁，平均年龄为61.58 岁，以48～77 岁为主要就诊人群，有659 例（89.17%），提示CAG 就诊人群的年龄段主要集中在中老年。在就诊人群的性别因素上，《中国慢性胃炎共识意见（2017 年，上海）》[17]指出，CAG 的发病与性别的关系不明显。有文献也报道[18]，CAG 中医证型的分布与性别有关。在本院就诊人群中，女性是男性的2 倍。以上差异可能与缺少大数据的临床调研有关，也可能与就诊人群的睡眠质量、压力、情志及所服药物[19]等因素有关，对此需要进一步观察研究，才能得出结论。

3.2 CAG 的中医证型

在统计证型时，考虑到临床病机病情复杂、证型繁多，因此保留病机词汇、复合证型及兼证，以体现证候交叉复合、病机错杂多端的因果和内在联系。将规范化后的临床证型与《胃脘痛（慢性胃炎）中医诊疗方案》[15]的证型进行比对，仅有少部分证型完全符合（69 次，3.52%）。其中，与“瘀阻胃络”较为接近的临床证型语义为“痰瘀互结”，但语义相似度仅为0.2。有研究认为[20]，“瘀阻胃络”如血瘀、痰瘀、湿阻等，较少作为单独一类证型，多作为兼夹证处理。本研究发现，我院治疗慢性萎缩性胃炎的高频中医证候为胆胃不和（27.84%）、痰湿内蕴（13.21%）和肝胃不和（9.94%）。胆与胃既是六腑，又是阳腑。胃以降为顺，胃之肃降，胆之转枢起到重要作用。如果胆失条达，浊阴停滞无法下降。从这个角度说，胆与胃必须相互依存，才能同气相求。如果胆胃失去调和，相互排斥，必然势如水火。随着病情的进展，痰湿内蕴达到一定程度就可发展为现代医学所指的胃癌[21]。痰与湿来源相同，故湿热之毒，兼痰者居多。“脾为生痰之源，肺为贮痰之器”[22]，中焦湿热熏蒸于肺，咳嗽、咳痰、咳痰不爽等系列肺系疾病的症状就会显现。肝胃不和故肝气不舒、胃脘胀满，嗳气、吞酸、腹部胀满、情绪易波动等症状也会出现。肝气、胃气失于调和，治则疏肝理气，和胃降逆。

3.3 CAG 常用中药

在长期的临床诊疗过程中，我院中医科提出了“痰”是贯穿胃癌的最重要病机，构建了阐释胃癌病机的“胃癌痰证”理论，创制了以消痰为主的系列治法和方药[20]。笔者通过对相关处方进行筛选及对药物进行频数分析，发现使用较多的为黄连、白花蛇舌草、姜半夏、莪术、百合、干姜、竹节参、炒鸡内金、海螵蛸、竹茹等药，进一步挖掘到核心药物组合为百合、竹节参、莪术、黄连、白花蛇舌草、姜半夏、干姜。其中，竹节参功能补虚强体，止咳祛痰，散瘀消肿止痛，且现代药理研究表明其具有抗炎、抗肿瘤作用[23]。姜半夏善燥湿和胃，化痰降逆，可以有效针对“痰浊”的基本病机与胃失肃降的相关症状，且现代药理研究显示半夏含半夏多糖，具有抑制多种肿瘤细胞的作用[24]。半夏与百合既可以滋阴扶正，又能化痰祛邪。黄连清热燥湿，干姜温中散寒，两者与半夏合用，辛开苦降。白花蛇舌草味苦性寒，走气分，功擅清热解毒、祛湿散结，可针对胃癌前病变“毒热”之病机，且现代药理研究显示白花蛇舌草有杀灭幽门螺旋杆菌和抑制肿瘤细胞生长的作用[25]。莪术入血分，能活血行气消积，常与高频用药组合配伍的中药有炒鸡内金、海螵蛸、竹茹、厚朴、煅瓦楞子、炒黄芩、麸炒白术等，其中鸡内金健胃消食；海螵蛸收敛止血，制酸止痛，收湿敛疮；竹茹清热化痰；厚朴燥湿消痰，下气除满；煅瓦楞子消痰化瘀，软坚散结，制酸止痛；炒黄芩燥湿止血；麸炒白术燥湿健脾。上述药物以健脾化痰为主[20]。

3.4 结论

本研究采用频数分析、聚类分析和关联规则挖掘等方法对我院中医药治疗慢性萎缩性胃炎的处方进行了初步探寻，其结果与我院的中药临床用药经验特色基本一致。治疗CAG 的中药处方中百合、竹节参、莪术、黄连、白花蛇舌草、姜半夏、干姜使用最多，并常与炒鸡内金、海螵蛸、竹茹、厚朴、煅瓦楞子、炒黄芩、麸炒白术等药进行配伍使用。本研究总结并归纳的中药用药规律，可为临床用药提供些许参考。与此同时，也认识到，中药处方存在医师的主观用药经验和隐性知识，深入研究中药处方和用药规律还需结合个体病案进一步探索中药处方特征和分析用药规律，使分析结果为临床用药提供更准确的依据。