高血压心肌纤维化的研究进展▲

农欣欣 潘兴寿

(1 右江民族医学院研究生学院,广西百色市 533000;2 右江民族医学院附属医院,广西百色市 533000)

高血压是一种全球性慢性疾病,主要表现为体循环血压增高,据2023年《中国高血压防治指南》[1]显示,我国成人高血压患病率为27.5%左右,虽然近年来我国对高血压患者的知晓、治疗及控制方面已取得一定进展,但总体预防和治疗的效果仍然较差。高血压通常被认为是心脑血管疾病的重要且独立的危险因素。持续高血压对心肌细胞和间质组织产生的不可逆性结构和功能改变,最终可演变为心肌纤维化(myocardial fibrosis, MF)。MF是高血压心脏病的主要病理基础之一,也是导致心功能不全和心血管事件发生的重要原因之一[2]。基于此,本文就高血压MF的发病机制及目前的治疗策略进行探讨,以期对高血压MF的深入研究及临床治疗提供参考。

1 高血压MF的病理机制

1.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)是调节血压及水、电解质平衡的神经内分泌体系,其效应因子包括肾素、血管紧张素Ⅱ(angiotensin Ⅱ, AngⅡ)及醛固酮(aldosterone,ALD)等[3]。RAAS的激活是高血压MF的主要原因,其中AngⅡ和ALD是高血压MF中的主要效应因子,对心肌纤维产生重要的生物学作用。研究[4]表明AngⅡ可通过结合AngⅡ的1型受体而促进炎症反应,诱发成纤维细胞增生,激活胶原蛋白生物合成路径和抑制胶原蛋白降解路径,从而促进心肌成纤维细胞大量繁殖,加强Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白合成而导致MF的发生[5]。事实上,ALD和AngⅡ在高血压MF的发生发展中起着相似的作用,如促进成纤维细胞增殖、促进炎症反应,而ALD主要通过盐皮质激素受体介导心脏纤维化。除循环内RAAS系统之外, AngⅡ及ALD还可通过自分泌及旁分泌途径对心脏组织产生局部纤维化。

1.2 信号通路

1.2.1 TGF-β/Smad信号通路 转化生长因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)是一种多功能的细胞因子,在细胞生长、分化、凋亡以及细胞外基质(extracellular matrix,ECM)合成等多种生物学过程中发挥着关键作用[6]。TGF-β家族成员包括TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3等多种亚型,其中TGF-β1是与组织纤维化关系最密切的细胞因子,TGF-β1在高血压MF中通过促进胶原合成和沉积、抑制胶原降解酶活性以及促进心肌细胞肥大和增殖等途径,参与MF的发生和发展。TGF-β/Smad信号通路主要有以下3个传导过程: (1)TGF-β与细胞表面受体结合,形成异源三聚体;(2)异源三聚体通过激活R-Smad蛋白,将信号传递至细胞质内;(3)当R-Smad和Co-Smad融合时,其被转移至细胞核内并与靶基因融合,以调控蛋白合成来促进MF产生。Smad7是TGF-β1/Smad信号通路的负调控因子,Xiao等[7]探讨TGF-β1/Smad7信号通路在MF中的调节作用,结果发现通过给予外源性Smad7或基因治疗过表达Smad7可减少高血压大鼠的MF,提示Smad7可能是一种抑制高血压大鼠MF的因子。Li等[8]研究发现,吡非尼酮通过抑制TGF-β1的表达和Smad3的磷酸化,阻断了TGF-β1/Smad3信号传导,从而减轻心肌纤维化过程中的胶原沉积和心肌细胞的异常增生。此外,TGF-β1与microRNA(miR)之间存在复杂的调控关系,Zhang等[9]研究发现,miR-29b通过抑制TGF-β1水平预防AngⅡ诱导的MF。miR-29b的过表达能够抑制心肌纤维化的进展,miR-29b通过靶向TGF-β/Smad3信号通路中的Smad3基因,在转录和翻译水平上抑制其表达。这导致TGF-β/Smad3信号通路的活性降低,从而抑制心脏纤维化的进程。

1.2.2 Wnt/β-catenin信号通路 Wnt/β-catenin是一类具有进化保守的发育信号途径,在胚胎发育、损伤修复和组织稳态方面发挥着不可或缺的作用。Wnt蛋白在成年心脏组织中相对沉默,但在高血压性心脏病中Wnt/β-catenin信号通路可能被异常激活。这种激活可能与Wnt蛋白的过度分泌或受体的异常表达有关。激活的Wnt/β-catenin信号通路可增加β-catenin的稳定性使其进入细胞核内与转录因子相结合,进而调节靶基因的表达。Zhao等[10]研究发现,Wnt/β-catenin信号通路在介导高血压引起的心脏肥大和MF中起重要作用。因此,调节Wnt/β-catenin信号通路可能成为治疗高血压MF的潜在策略。

1.3 氧化应激 氧化应激是指体内产生的氧自由基超过了抗氧化系统的清除能力,而引起细胞氧化损伤的过程[11];高血压引起的长期压力负荷使心肌组织耗氧量增加,心肌组织处于相对缺氧状态,由此引发一系列的病理反应。氧化应激的主要因素是活性氧(reactive oxygen species,ROS)的产生,而ROS来源于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶、黄嘌呤氧化酶、一氧化氮合酶、线粒体细胞色素。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶作为心脏中ROS产生的主要来源,在信号转导依赖性ROS中发挥重要作用[12]。AngⅡ的促纤维化作用可能是通过ROS介导的,Chen等[4]研究发现,利拉鲁肽(胰高血糖素样肽1受体激动剂)可通过抑制AT1R的活性减少ROS的产生。通过抑制AT1R介导的ROS产生,有助于缓解氧化应激并延缓MF的进展。此外,利拉鲁肽可通过调控PI3K/Akt1和AMPKa信号传导抑制心脏重塑。因此,利拉鲁肽在MF中起多因素作用。

1.4 炎症反应 高血压可以诱导不同类型的炎症反应,炎症是一种有助于适应异常状况并恢复体内平衡的反应,但是失调的炎症反应会导致心肌损伤,最终导致进行性心室功能障碍和不良心室重构[13]。炎症反应和高血压MF之间存在密切关系,高血压可刺激心肌细胞和炎症细胞释放多种细胞因子,如肿瘤坏死因子-α、白介素-1β和TGF-β等,这些细胞因子能够触发炎症反应,激活肌成纤维细胞产生胶原蛋白,导致MF[14]。免疫细胞的数量和激活程度与MF的程度呈正相关。NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(nod-like receptor pyrin domain-containing 3, NLRP3)炎症小体可以被活化并释放出炎症介质,从而引发炎症反应,并促进MF的发展。Lu等[15]研究发现,活血千阳祛痰方可能通过抑制NLRP3炎症小体信号通路来发挥其抗心肌纤维化的作用,可能是治疗肥胖高血压导致心肌纤维化的潜在药物。

1.5 ECM的动态平衡 MF的主要特征是心脏中成纤维细胞过度增殖和细胞外基质(extracellular matrix, ECM)过度沉积,是高血压常见病理特征。心肌ECM主要由纤维状胶原组成,以Ⅰ型胶原和Ⅲ型胶原为主,心脏成纤维细胞调节ECM合成和降解的平衡[16]。基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)是一类具有降解ECM中各种蛋白质能力的蛋白水解酶。而金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)是 MMPs的特异性阻断因子,两者均由纤维细胞合成和分泌,TIMPs与MMPs间的相互作用是ECM稳态的关键。在正常情况下,MMPs/ TIMPs处于动态平衡中,但在病理条件下,MMPs过度表达,而TIMPs则下调[17]。当心脏组织中MMP和TIMP的比例失衡,则导致心脏ECM的沉积。在心肌中,MMP-2/9是ECM的主要调节剂。研究[18]表明,碱性成纤维细胞生长因子可以上调 TIMP-1表达并下调血管周围空间成纤维细胞中的 MMP-9活化,从而抑制高血压性心肌纤维化的进展。Fu等[17]研究结果显示,ICSⅡ能改善心肌间质及血管周围的胶原蛋白沉积,减少胶原蛋白Ⅰ/Ⅲ和α-SMA的表达;ICSⅡ(8 mg/kg和16 mg/kg)下调MMP-2和MMP-9的表达并上调TIMP-1的表达,对MF具有治疗作用。

1.6 RNA

1.6.1 miRNA miRNA是一类长20～25个核苷酸的小分子非编码RNA[19],通过与靶基因的mRNA结合,参与转录后调控机制,从而影响基因表达[20]。研究发现部分miRNA在高血压MF过程中起着重要作用,Watanabe等[20]研究结果显示抑制miR-21的表达可以调控PDCD4和AP-1、TGF-β1之间的信号通路预防心脏重构。Song等[21]表明,miR-122-5p通过调节elabela/apelin-ACE2-GDF15信号传导而加剧高血压大鼠的MF和功能障碍。袁淑菁等[22]的研究结果显示,心脏成纤维细胞(cardiac fibroblasts,CFs)转染miR-27b-3p后发现纤维化相关基因的表达显著增加,提示miR-27b-3p对CFs纤维化表型有促进作用,miRNA经多条信号通路对高血压MF进行调控。

1.6.2 长链非编码RNA 长链非编码RNA(long noncoding RNA,lncRNA)是一类长度大于200个核苷酸的非编码RNA,无编码蛋白质的能力,但在细胞调控中发挥重要作用[23]。lncRNA可与DNA、RNA或蛋白质相互作用,从而调节基因的转录和翻译过程[24]。在高血压MF中,某些lncRNA可能通过抑制或激活特定基因的转录而影响心脏细胞的增殖、分化和纤维化;lncRNA H19在MF患者和活化的CFs中表达显著升高,升高的H19调控下游的双特异性磷酸酶5,从而促进细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化,加速CFs增殖。当lncRNA TUG1表达上调时,CFs的比例增加,MF亦显著增加,上调lncRNA NRON的表达可抑制CFs的增殖。在MF患者和活化的CFs组织中,lncRNA GAS5的表达降低,沉默lncRNA GAS5可促进CFs的增殖和活化[24]。Li等[23]研究结果提示,lncRNA MALAT1 通过抑制MyoD 转录而促进高血压大鼠的MF。

1.6.3 环状RNA 环状RNA(circular RNA, circRNA)是一种非编码RNA,其序列形成一个闭环结构,其环状结构稳定,不易被核酸酶降解。circRNA调节基因表达并编码蛋白质,在心血管系统分子机制的调节中发挥着重要作用[25]。circRNA可与miR结合,从而影响靶基因的表达及MF的病理过程。袁淑菁等[22]研究发现circRNA_005647在AngⅡ诱导的纤维化小鼠心肌和AngⅡ诱导的CFs中表达增强。CircRNA_005647可下调小鼠CFs中纤维化相关基因的表达,而miR-27b-3p可以减弱circRNA_005647 对CFs中相关纤维化基因表达的抑制作用。

2 高血压MF的治疗现状

高血压可导致进行性心肌间质纤维化和血管周围纤维化加重,纤维化区域的间质胶原沉积可引起心电传导异质性增加,导致收缩和舒张功能障碍,进而诱发慢性心力衰竭、恶性心律失常和猝死。因此,抑制MF对高血压性心脏病的治疗具有积极意义[22]。高血压MF的治疗依赖于控制血压和抗纤维化等措施,口服药物是当前的主要治疗手段,但治疗高血压MF的药物仍存在一定局限性。

2.1 控制血压 长期压力负荷可从多方面导致MF发生,包括RAAS系统激活、氧化应激、炎症反应等,故控制血压可在一定范围内减缓MF进程。目前临床上控制血压的药物主要有血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker, ARB)、β受体阻滞剂、利尿剂、钙通道阻滞剂。ACEI与ARB主要作用于RAAS系统,其中ACEI抑制循环中AngⅡ的生成,而发挥降血压作用;ARB通过阻断血管紧张素受体而有效降低血压,两者的常见禁忌证包括双侧肾动脉狭窄、妊娠和高钾血症。β受体阻滞剂可选择性与肾上腺素能受体结合,通过减慢心率、降低心输出量、抗交感神经作用而降压,但β受体阻滞剂对心肌的负面影响可加剧房室传导阻滞的风险。利尿剂通过控制液体潴留而达到控制血压的目的,但利尿剂易导致电解质紊乱。钙通道阻滞剂可通过阻断细胞膜上的钙通道,减少钙离子进入细胞内,从而扩张血管、降低血压,但部分患者会出现头晕、过敏反应等副作用。

2.2 抗MF 高血压MF发病机制复杂,临床尚无确切的抗纤维化药物,但是对高血压所致MF的治疗有一些新的研究进展,尤其在中药方面。中医药是抗纤维化的西药的替代,其多机制、多靶点的调节作用已在实验研究中得到充分证明,中医药治疗高血压MF是极具潜力的热点研究领域[26]。Liu等[27]研究发现,中药可通过以下途径治疗MF:(1)中药治疗可限制和减弱RAAS的过度激活和神经体液紊乱,从而抑制心血管疾病中一系列促纤维化程序反应;(2)中药治疗高血压心脏病的功效已得到充分证实,在各种体内模型中均有降压、抑制MF的作用;(3)中药通过调节CFs增殖和分化来减少心肌胶原沉积,从而促进CFs的表型可塑性和转变;(4)中药具有广泛的抗炎作用,包括抑制局部心肌炎症反应和全身炎症,以及氧自由基的产生和脂质过氧化作用;(5)中药通过调控一系列促纤维化因子、细胞因子和心血管活性物质,包括TGF-β1、Smad3、AngⅡ和多种白细胞介素调节相关信号通路或转录因子的活性,从而减缓MF。

3 总结及展望

长期高血压会引起心肌组织内胶原组织比例失衡,心肌僵硬度升高,继而使心室顺应性下降,心室收缩与舒张功能受到影响,并最终引起心肌重构。目前,有关高血压MF机制的研究已取得一定进展,但其机制仍存在许多未解之谜,后续研究仍需深入探讨细胞信号通路中复杂的调控网络、纤维细胞转化的详细机制、ECM的完整组成和功能变化、炎症反应和免疫系统的细节调控以及血管内皮功能的精细调节等。未来可进一步探索MF的早期预警标志物,以便尽早干预和治疗;加强临床和基础研究的结合,将实验室研究成果转化为临床实践,从而提高MF的预防和治疗效果,最终改善患者预后。