NLR、PLR和SII对多发性骨髓瘤预后评估的临床价值

吴祥宇,刘桂玲

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是浆细胞异常增殖性疾病,临床以40岁以上人群多发。近年来,CAR-T等靶向治疗促使MM病人生存时间延长,但个体差异明显,预后佳者生存时间可达十余年,反之仅有数月。因此,早期识别并进行干预对MM病人预后十分重要。研究[1]发现,中性粒细胞计数/淋巴细胞计数(NLR)和血小板计数/淋巴细胞计数(PLR)能够用作MM的独立预后预测指标。相较于仅整合了两种炎症细胞的NLR等炎症指标,系统免疫炎症指数(systemic immune inflammation index,SII)能更好地反映病人体内的炎症免疫状态。SII是一种新型肿瘤诊断与预后预测指标,对乳腺癌有辅助诊断价值[2],是胆囊癌[3]、肺癌[4]等多种实体肿瘤的预后危险因素之一。但SII与 MM 病人相关的临床讨论较少。本文利用NLR、PLR、SII评估MM病人的预后,探讨其临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将本院2013-2021年收治的59例初诊MM病人纳入研究,其中男37例,女22例,根据病人入院起半年转归情况分为缓解组(n=34)和未缓解组(n=25)。所有病人化疗方案均以沙利度胺为基础,包括TD(沙利度胺+地塞米松)、PTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松)、CTD(环磷酰胺+沙利度胺+地塞米松)等方案。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准:(1)诊断标准依据2020年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》[5];(2)病人临床资料完整;(3)研究病人知情同意。排除标准:(1)合并感染、免疫系统疾病;(2)半年内使用免疫抑制剂;(3)合并其他恶性肿瘤;(4)巩固及维持治疗者。

1.3 方法 (1)根据初诊病人治疗前血常规结果,利用公式NLR=N/L、PLR=P/L、SII=N×P/L(N、L、P为中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数)计算三者数值;(2)对病人发病起半年转归情况随访;(3)疗效标准参考2020年《中国多发性骨髓瘤诊治指南》,符合严格意义的完全缓解、完全缓解、非常好的部分缓解、部分缓解及微小缓解的标准分组为缓解组,其余为未缓解组。

1.4 统计学方法 采用χ2检验、t检验、Mann-WhitneyU检验、多因素logistic回归分析和ROC曲线。

2 结果

2.1 2组一般资料、NLR、PLR、SII比较 2组间基础疾病、年龄、性别、血钙浓度、肌酐的差异均无统计学意义(P>0.05)。缓解组NLR 和SII值均低于未缓解组(P<0.01),2组之间PLR差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

2.2 MM病人转归因素的多因素logistic回归分析 以转归情况为因变量(缓解=0,未缓解=1),NLR、PLR、SII为自变量(均为其实际值),进行多因素logistic回归分析,结果显示,SII为MM病人生存的独立影响因素(P<0.05)(见表2)。

表1 2组间一般资料、NLR、PLR、SII比较

表2 NLR、PLR、SII二元logistic回归分析

2.3 MM病人转归因素NLR、SII的ROC曲线分析 NLR对病人生存预测时曲线下面积(AUC)为0.722(P<0.05),临界值为2.61时,灵敏度及特异度分别为64.0%、79.4%;SII对病人生存预测时AUC为0.754(P<0.05),临界值为398.39,灵敏度及特异度分别为64.0%、85.3%(见表3、图1)。

表3 NLR、SII的ROC曲线

3 讨论

MM临床表现复杂,难以治愈。有研究[6]显示大约10%的MM病人在诊断后的第一年内死亡,病人中位总生存时间(OS)约为5.2年。目前,MM常用预后评估系统包括ISS分期、RISS分期以及DS分期,这些传统分期并没有考虑宿主自身炎症免疫对疾病预后的影响。临床实践中期望更多有意义和可推广的生物标志物,以改善预测MM的预后。

研究[7]发现,慢性炎症反应与肿瘤密切相关,持续的炎症状态能够反式激活胞苷脱氨酶,诱导体细胞产生突变,少数突变细胞的信号转导模式发生改变,从而获得干性特性,通过体内炎症微环境的选择,发展为癌症起始细胞。中性粒细胞能够介导广泛的抗肿瘤和促肿瘤活性[8],可以抑制由T淋巴细胞介导的抗肿瘤效应,从而促进肿瘤生长,使疾病发生进展。在进行免疫治疗时,亦可作为效应细胞参与肿瘤细胞的破坏[9-10]。淋巴细胞属于抗肿瘤效应细胞,高淋巴细胞数及高淋巴细胞百分比预示着良好的临床结果[11]。其中组织驻留记忆T细胞是肿瘤免疫监测的重要细胞,可能与肿瘤免疫治疗的关键靶点相关[12]。血小板也与癌症有关[13],血小板可以促进肿瘤生长、血管生成和转移,支持癌症发生和进展的各个步骤。此外,肿瘤可促进血小板计数的升高以及活化,产生血液高凝状态,增加血栓栓塞的风险。

SII与实体肿瘤预后的关系已有不少研究[5-7],JOMRICH等[14]选取321例病人,使用约登指数计算最佳截止点,采用Cox比例风险回归模型进行分析,证明SII是恶性肿瘤的独立预后危险因素,且较NLR、PLR更有意义。胡华芳等[15]回顾性分析374例局部晚期食管癌病人数据,取SII中位值为临界值,同样采用Cox比例风险回归模型分析,Ⅱ期和Ⅲ期病人中SII高水平提示预后差,证明SII高水平为晚期食管癌病人的预后危险因素。

NLR与MM预后的相关研究较为广泛。KIM等[16]对273例初发MM病人研究发现,高NLR、低血小板计数对初诊MM病人的OS有单独不利的意义。SOLMAZ MEDENI等[17]回顾性分析150例接受自体干细胞移植的MM病人,提示NLR和PLR的增加预示着自体移植的MM病人的预后不良。本研究表明,未缓解组初诊MM病人入院时NLR高于缓解组。选择NLR对病人生存预测时AUC为0.722,当NLR的临界值取2.61时,诊断能力最高,灵敏度和特异度分别为64.0%、79.4%。

PLR与MM预后的关系目前尚无明显的定论。赵泽昊等[18]选择107例初诊MM病人,通过中位PLR分组,证明高水平PLR是影响MM病人预后的因素。SHI等[19]共纳入559例MM病人,生存评估采用Kaplan-Meier曲线和Cox比例模型,证明NLR升高和PLR降低是MM病人的独立预后因素。而本研究PLR在缓解组和未缓解组之间无明显差异。本次研究,未缓解组SII明显高于缓解组。二元logistic回归分析表明SII为影响MM病人生存的独立因素。选择SII对病人生存预测时AUC为0.754(P<0.05),当SII的临界值为398.39时,其诊断能力最高,灵敏度和特异度分别为64.0%、85.3%。

综上所述,NLR、SII与MM预后明显相关,且SII可作为独立预后危险因素。运用SII对病人生存预测时AUC高于NLR,当两者同时取最佳临界值时,SII诊断特异性同样优于NLR。而对于PLR,本次研究2组之间无显著相关性。本数据为单中心小样本回顾性研究,所得研究结果仍需开展大样本、多中心的研究证实。