度拉糖肽对2型糖尿病患者骨代谢标志物的影响及其可能机制

张勤凤　李欢　胡婧　乐有晴　张宏武

[ 关键词] 度拉糖肽；2 型糖尿病；骨代谢标志物；GLP-1 类似物

[ 中图分类号] R587.1 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 2095-0616（2023）08-0091-04

糖尿病是一种临床常见的代谢性疾病，其发病率逐年增加。研究表明2 型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2DM）患者的骨折风险升高[1-3]。GLP-1类似物作为新型降糖药物，有以下诸多作用机制：①葡萄糖浓度依赖性的促进胰岛素合成和分泌；②促进胰岛β 细胞增殖；③抑制胰高血糖素分泌；④抑制摄食中枢；⑤延缓胃排空等。研究[4] 显示GLP-1 有促进骨形成、抑制骨吸收的作用，因此，该类药物在T2DM 患者骨质疏松的预防与治疗中具有较好的使用前景。度拉糖肽作为超长效GLP-1受体（GLP-1R）激动剂周制剂，由于降低了注射频次，从而大大提高了患者依从性，越来越被广大患者接受。有关度拉糖肽对T2DM 患者骨代谢的影响还有待深入研究。本研究旨在探讨度拉糖肽对T2DM 患者骨代谢标志物的影响及可能作用机制，从而为临床实践中降糖药物的选择提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择深圳市中西医结合医院内分泌病科2020 年5 月至2021 年12 月收治的68 例T2DM 患者为研究对象。采用随机数表法将68 例患者分为对照组（n=34）及治疗组（n=34），其中对照组患者中男22 例，女12 例；平均年龄（44.83±3.44）岁；平均病程（3.04±0.93）年。治疗组患者中男26 例，女8 例。平均年龄（42.16±4.29）岁；平均病程（2.31±0.96）年。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。本研究资料收集符合医学伦理委员会相关规定，所有参加研究的患者均签署知情同意书。

纳入标准：符合T2DM 诊断标准[5]；年龄25 ～ 60 岁。排除标准：1 型糖尿病；妊娠期或哺乳期妇女；伴严重脏器损害；伴严重感染、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、精神疾病等。

1.2 方法

1.2.1 基础治疗 对患者进行糖尿病相关教育，指导糖尿病饮食及规律运动。

1.2.2 对照组 对照组予来得时（赛诺菲制药有限公司，国药准字 S20201001，规格：3 ml/300 单位/ 支）、门冬胰岛素（诺和诺德制药有限公司，国药准字S20217012，规格：3 ml/300 单位/ 支）加二甲双胍缓释片（广东赛康制药厂有限公司，国药准字 H20178002，规格：0.5 g×60 片/ 盒）联合降糖，治疗12 周。

1.2.3 治疗组 在对照组基础上每周皮下注射1 次度拉糖肽注射液（Vetter Pharma-Fertigung Gmbh & Co.KG，国药准字 S20190022，规格：1.5 mg ∶ 0.50 ml/ 支），起始剂量为1.50 mg/ 周，治疗12 周。

1.3 观察指标

比较两组患者治疗前后的空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1C）、体重指数（BMI）、空腹C 肽、成骨标志物[ 骨钙素（OC）、Ⅰ 型胶原羧基端前肽（PINP）]、破骨标志物[β- 胶原降解产物（β-CTX）]，以及不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 26.0 统计学软件进行数据处理，计量资料用均数± 标准差（x± s）表示，采用t 检验，计数资料用[n（%）] 表示，采用χ2 检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后FBG、HbA1C、空腹C肽及BMI比较

治疗前，两组患者的FBG、HbA1C、空腹C 肽、BMI 比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者的FBG、HbA1C、BMI 均较治疗前下降，且治疗组患者HbA1C 低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），而两组患者治疗后空腹C 肽较前升高，且治疗组空腹C 肽高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组患者治疗前后骨代谢标志物比较

治疗前，两组患者PINP、OC、β-CTX 水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，两组患者的PINP、OC 均较治疗前升高，但差异无统计学意义（P > 0.05），治疗组中PINP 及OC 高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），两组患者的β-CTX 较治疗前下降，但对照组差异无统计学意义（P < 0.05），且治療组β-CTX低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组药物不良反应发生率比较

对照组主要不良反应有低血糖（1 例）、呕吐（1 例）、腹泻（1 例），不良反应总发生率为8.82%（3/34）；治疗组主要不良反应有恶心（3 例）、呕吐（1 例）、头晕（1 例），不良反应发生率14.71%（5/34），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.567，P=0.452）。

3 讨论

T2DM 是一种常见的代谢性疾病，长期高血糖会引起微血管、大血管及神经等多种并发症，从而导致心血管、肾、眼等脏器功能受损。研究显示糖尿病患者中骨质疏松合并骨折的风险增加[1-3，6]。骨转换标志物（BTM）是继骨密度后出现的新型分子标志物，与骨密度相比，BTM 对机体早期骨量变化的灵敏度更高，且能动态反映骨代谢情况，因此广泛应用于临床[7]。BTM 包括骨吸收和骨形成两类标志物。β-CTX 水平代表了破骨细胞的骨吸收活性[8]。PINP 反映成骨细胞合成骨胶原的能力，可用于评估成骨细胞活力[9]。OC 主要由成熟的成骨细胞、成牙质细胞和增生的软骨细胞合成，是骨组织中含量最多的非胶原蛋白。临床上，血清OC 水平反映了成骨细胞功能[10]。

GLP-1 是一种肠促胰素，可葡萄糖浓度依赖性地刺激胰岛素分泌，同时还可抑制摄食中枢，增加饱腹感、延缓胃排空、减轻体重、促进胰岛β 细胞增殖、抑制β 凋亡等[11]。动物实验显示大鼠成骨样细胞MC3T3-E1 存在GLP-1R，GLP-1 与受体结合后通过糖基磷脂酰肌醇/ 肌醇磷酸多糖（GPI/IPG）信号通路，下调早期成骨分化基因runt 相关转录因子2 的表达，上调骨钙素的表达，提示GLP-1 可能促进成骨细胞的晚期分化[12]。另有研究发现，在大鼠应用GLP-1R 激动剂后，ALP、OC 的表达得以上调，增加骨密度，从而预防骨质疏松的发生[13]。现有的研究结果表明，GLP-1 能抑制骨吸收。GLP-1R 基因敲除（Glp1r-/-）小鼠的破骨细胞数目增多、骨吸收增强，从而出现骨量减少、骨脆性增加[14]。对卵巢切除诱发骨质疏松的老年小鼠注射艾塞那肽后，其β-CTX 水平下降[15]。度拉糖肽是一种长效GLP-1R 激动剂的周制剂，目前广泛应用于临床。本课题旨在研究度拉糖肽对T2DM 骨代谢的影响及可能机制。

该研究结果显示，治疗12 周后，两组患者的FBG、HbAlC、BMI、β-CTX 等指标均较治疗前明显下降，治疗组中治疗组患者HbA1C、β-CTX 低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。而空腹C肽、PINP、OC 较治疗前升高，且治疗组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。提示度拉糖肽除了降糖、保护胰岛功能外，还有利于骨生成，减少骨吸收，对骨代谢有正性调节作用。考虑作用机制考虑如下：①通过控制血糖，从而解除糖毒性，改善胰岛功能及骨代谢；②有研究发现GLP-1 通过丝裂原活化蛋白激酶/ 细胞外信号调节激酶（MEK/ERK）和蛋白激酶C（PKC）通路明显降低PPARγ、CCAAT 增强子结合蛋白β 和脂蛋白脂肪酶的表达，抑制人MSCs 向脂肪细胞分化，并促进成骨细胞生成[16]。度拉糖肽可能通过上述类似的作用途径改善骨代谢。本研究中，治疗组PINP、OC 较治疗前升高，但差异无统计学意义（P > 0.05），考虑可能与病例数少、随访时间短有关，仍需要更多临床研究进行探讨，以便于更好地服务临床。

综上所述，度拉糖肽可改善胰島功能、促进骨形成以及抑制骨吸收，是T2DM 或者合并骨质疏松的T2DM 患者的良好选择。