脓毒症相关性脑病早期诊断与治疗研究新进展

沙丽恒·阿布德克　肖东　吕欣炜　郭仁楠　王璐

[ 关键词] 脓毒症；脓毒症相关性脑病；脑功能障碍；认知障碍

[ 中图分类号] R459.7 [ 文献标识码] A [ 文章编号] 2095-0616（2023）08-0075-04

脓毒症是宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍，中枢神经系统是人体最先受影响的器官之一，其临床表现是所谓的脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE），发病率高达70%，与较高的短期病死率和长期认知障碍风险相关[1]。随着医疗水平的提高，目前脓毒症病死率较前明显下降，但由于发病机制复杂，诊断率低，对神经系统预防管理仍然欠缺。幸存者长期的器官功能障碍中，神经功能障碍是最使人衰弱的一种，严重影响生活质量，并造成巨大的经济和社会负担，已被列为世界卫生组织（WHO）的卫生重点[2]。

SAE 幸存者出院后往往会忍受明显的认知和行为障碍，精神疾病发生率高。且许多潜在的因素可能发生SAE，并导致严重不良后果，因此SAE 早期诊断和适当干预可以降低病死率和残疾，并提升幸存者的康复能力。

1 发病机制

SAE 确切的发病机制尚不明确，包括血脑屏障损伤、神经细胞凋亡和自噬、神经炎症、神经递质失衡、血管内皮损伤、氧化应激[3-4]，补体激活和免疫抑制[5] 等都参与了这一过程。以上因素的协同作用可能是SAE 的根本原因，其中某个因素的发生还会导致其他因素的激活。此外，通过激活交感神经系统和下丘脑- 垂体- 肾上腺轴，SAE 可引起进行性免疫抑制，导致可能无法控制的感染，并引发进一步的恶性循环[5-6]。

2 SAE多模式评估方案

2.1 全身评估

首先要明确颅内外原发感染病灶，评估多脏器功能，如是否存在肾性脑病、肝性脑病、肺性脑病、代谢性脑病、高血压脑病等，是否存在药物的影响（尤其是镇静镇痛药物及抗生素影响），以及水电解质紊乱，酸碱代谢失衡，低血糖或高血糖等。

2.2 神经精神评估

SAE 患者床症状多样且具有异质性，个体间差异显著，即使同一个患者临床表现仍复杂多变。部分症状可能与SAE 患者神经解剖结构病变有关[7]，根据病变程度以及病变部位，表现出多种多样的临床表现和长期认知障碍。例如，神经内分泌系统失调导致嗜睡；下丘脑或杏仁核的功能紊乱与行为改变有关，包括人格改变、抑郁、恐惧和焦虑；海马和额叶皮层的损伤会导致学习、记忆和执行功能的恶化等[1]。此外，SAE 还可能会出现定向障碍、食欲减退、语速变慢、不配合医疗工作和注意力不集中等症状，意识状态改变从轻度嗜睡到深昏迷，也可能会出现不同程度、不同类型的癫痫发作等[8-9]。因此，患者一旦出现症状需完善标准化的全面神经系统查体以及量化的神经精神病学评估量表来评估。由于SAE 患者镇静和机械通气的需要，根据患者病情选择合理的评估方案。临床上常用的快速序贯器官衰竭评估（qSOFA）评分强调了SAE 表现为精神异常对于脓毒症的诊断和预后的重要性。

2.3 影像学检查

SAE 患者颅脑影像学检查无特异性改变，但对鉴别颅内占位性病变、脑梗死、出血性病变或脑脓肿等疾病具有重要意义。脑磁共振成像（MRI），SAE 患者MRI 可能会出现如脑白质病变、局灶缺血灶、血管源性水肿等特异性表现，存在一定的诊断意义；颅内计算机断层扫描（CT）检查，对于出血性疾病更为敏感[10]。脑电图通过监测脑电波的异常信号来检测脑功能紊乱，多数SAE 患者中存在不同程度的脑电图异常，多为局部癫痫发作形式，而且脑电图异常程度与SAE 严重程度有关[11]。SAE患者常规脑脊液参数变化通常不明显，完善脑脊液检查主要目的是为鉴别颅内感染。经颅普勒超声，近红外光谱，超声造影技术等，可以无创监测脑血流变化[12-13]。动态18F-FDG PET/CT 显像和功能性MRI 能对脑功能状态进行客观、量化和动态的判断，超越了对大脑形态的简单探索，对SAE 的早期诊断更敏感[14]，临床上不常用，但可能有助于预测危重患者的长期预后。诱发电位探索外周或颅神经传导，SAE 可能会导致神经源性损害，并且受损严重程度与SAE 患者不良预后相关[15]。

2.4 SAE的生物标志物

特异性烯醇酶（neuron-specific enolase，NSE）与钙结合蛋白β（S100β）富集于神经元中，SAE患者中从受损的神经元细胞释放到脑脊液，血脑屏障损伤时才能进入血液，S100β 与NSE 是公认的SAE 的生物标记物。末端C 型利钠肽前体（NTproCNP）血浆中升高提示神经损伤[16]。Ehler 等[17]研究发现，神经丝连（neurofilament，Nf）在SAE 患者的血浆和脑脊液中均发现升高与轴突损伤程度和临床表现有关。多种microRNA 已被称为SAE潜在的生物标记物，因为它们的体积小，更容易穿过血脑，用于检测弥漫性脑功能障碍更有意义，多数敏感度相对较高，但特异度不高[18]。S100A9[19]、5- 羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）[20] 等都是目前研究热点。然而，单一的生物标志物可能不足以诊断SAE，而生物标志物的组合可能会提高诊断效能。

3 治疗与进展

3.1 常规治疗

SAE发病机制复杂，炎症、血流动力学、代谢因素、药物使用、环境因素等均可导致脓毒症患者的脑功能障碍[21]。①炎症控制：脓毒症抗生素启用时间延迟1 h，病死率就会增加7%[22]，启用时间与认知功能减退相关[23]。同时应优先选择中枢神经毒性低的抗生素，以减少与抗生素相关脑病的风险。②血压控制：脓毒症期间大循环可能会中断，血压波动会很大，导致缺血性、出血性脑损伤和血脑屏障的损伤，尝试提高平均动脉压可能有利于减轻脑损伤[24]，但血管活性药物的使用与SAE 发病率密切相关[25]，Helmerhorst 等[26]meta 分析显示，更高的血压目标反而会增加病死率。③控制代谢因素：过度氧疗可能会激活活性氧，中枢神经系统通常首先会受到活性氧形成的影响而出现的神经系统症状。动脉高氧会增加全身血管阻力并诱导血管收缩，导致器官灌注不良，尤其是在大脑和冠状动脉更为显著[27]，因此需防止过度氧疗。高碳酸血症、酸碱失衡、高钠血症、急性肾衰竭都是与SAE 相关潜在的可变因素[28]。使用胰岛素将血糖控制在120 ～ 160 mg/dl，可抑制脓毒症模型大鼠大脑中促炎症细胞因子的释放和神经胶质细胞活化，保护血脑屏障，存活率和对刺激的敏感性更高[29]，强调了血糖控制的重要性。④环境因素：ICU 中噪音、人造光、频繁的诊断和治疗程序、常规的生命体征采集、侵入性设备、药物、疼痛、焦虑和潜在的疾病程度都会导致睡眠不佳[30]。合理使用眼罩、耳罩等措施有助于改善睡眠，都有助于减少脑功能障碍发生率[31]。

3.2 治疗相关动物实验

SAE 動物模型提出多种针对炎症介质的靶向药物可能对认知功能障碍和神经炎症具有一定的预防和改善作用，但由于宿主对炎症反应的复杂性限制了免疫调节疗法在人类中的使用。SAE 动物研究认为右美托咪定是目前对SAE 最有治疗意义的药物，通过多种途径发挥作用，减轻小胶质细胞神经炎症反应和神经细胞凋亡[32]。一项meta 分析[33]结果显示，外源性给予褪黑激素和褪黑激素受体激动剂可以改善受试者的睡眠，降低谵妄患病率和缩短ICU 住院时间。Li 等[34] 研究，重组人脑利钠肽可以抑制TLR4-NF-κB 信号保护血脑屏障，提高脓毒症模型小鼠的生存率，减轻病理性脑损伤和认知功能障碍。研究表明针灸可以通过Nrf-2/HO-1信号通路改善神经元损伤，突触损伤和氧化应激来预防SAE 的认知衰退[35]。Fang 等[35] 研究，肠道共生菌群代谢衍生物吲哚丙酸可通过调节多条信号通路抑制神经炎症反应，或者诱导产生热休克蛋白阻止细胞凋亡，可作为预防神经炎症的潜在治疗药物，认为肠道菌群移植、益生菌也可以通过影响肠道微生物群来缓解SAE。相关研究最深入的机制涉及抗炎和抗氧化途径，神经信号通路，胆碱能和肾上腺素能系统，缺氧缺血性损伤等。

4 结语

SAE 在临床上多见，由于发病机制复杂，临床上诊断会受到各种各样的干扰因素，不易早期发现，没有特异度和灵敏度都高的检查检验，大多数生物标志物及药物治疗都停留在动物实验。临床上诊断、治疗效果更深入的研究近年都没有重大突破。SAE 患者症状可能随着时间的推移而改善，很多潜在可控的因素直接影响SAE 的预后。脓毒症常规治疗过程中，尽可能避免或减少上述对脑功能有害因素持续接触时间，或许对SAE 患者更有利。