益生菌联合双环醇治疗非酒精性脂肪性肝病临床观察*

李 娜，王牧婷，王 乐，吕晓敏，吉远珍，花慧莲，李 阳

（江苏省泰州市人民医院，江苏 泰州 225300）

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除乙醇及明确肝损伤因素所致，以弥漫性大泡性脂肪变为主要特征的病理应激性肝脏损伤［1］。NAFLD 包括非酒精性脂肪性肝炎，若患者未接受针对性治疗，部分可发展为肝硬化甚至肝细胞癌。目前，NAFLD 的发病机制尚未明确，肥胖及脂肪变性等均会对肠道菌群产生影响，脂肪变性是导致患者发生NAFLD 的主要危险因子［2］。研究表明，益生菌可防止或改善脂肪肝模型小鼠肝脏脂肪变性，阻止纤维化发生［3］，对NAFLD 患者的肝功能及血脂、血糖、炎性因子水平、肝脂肪浸润度均有不同程度的影响，但存在争议［4］。本研究中探讨了益生菌联合双环醇治疗NAFLD的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经影像学诊断确诊为NAFLD；无酗酒史或折合乙醇量每周低于140 g；临床资料完整。本研究方案经医院医学伦理委员会批准（批件号为KY 202003901），患者及家属均签署知情同意书。

排除标准：伴肝癌或处于肝硬化代偿期；伴肝、肾、肺、内分泌等原发性疾病；妊娠期或哺乳期；入组前4周曾接受果乳糖类、微生态制剂、抗菌药物等对胃肠动力产生影响的药物治疗；精神障碍或沟通障碍。

退出标准：主动要求终止治疗；发生严重药品不良反应，经临床医师评估需终止治疗。

病例选择与分组：选取医院2020年4月至2021年9月收治的NAFLD 患者93 例，按随机数字表法分为对照组（47 例）和观察组（46 例）。对照组患者中，男32 例，女15 例；年龄18～67 岁，平均（40.40±13.90）岁。观察配对组患者中，男27 例，女19 例；年龄18～66 岁，平均样本（40.11±13.91）岁。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。仅对照组1例患者服用双环醇片后出现头晕、肢体散在红色皮疹，患者主动要求终止治疗，故退出本研究；其余患者均未出现药品不良反应。故最终纳入92例患者，重新比较两组患者的一般资料，对照组患者中，男32 例，女14 例；年龄18～67 岁，平均（37.65 ± 11.02）岁。观察组患者的一般资料不变。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均进行饮食控制（脂肪、糖类等）、健康宣教、用药教育等，制订中等量有氧运动（每周4 次，每次超过30 min）。对照组患者口服双环醇片（北京协和药厂有限公司，国药准字H20051712，规格为每片50 mg），每次25 mg，每日3次；观察组患者在对照组基础上口服枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊（北京韩美药品有限公司，国药准字S20030087，规格为每粒250 mg），每次500 mg，每日2次。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：1）肝酶指标。于治疗前后抽取患者空腹静脉血，采用AllegraX - 12R 型离心机（美国贝克曼库尔特有限公司）离心（转速为3 500 r/min）10 min，分离上清液，采用AU5800 型全自动生化分析仪（美国贝克曼库尔特有限公司）检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及谷氨酰转移酶（GGT）水平。2）血脂代谢指标及体质量指数（BMI）。按肝酶指标检测方法检测三酰甘油（TG）和总胆固醇（TC）水平；测量患者身高及治疗前后的体质量，并计算BMI。3）白细胞介素6（IL-6）和脂多糖（LPS）。分别于治疗前后抽取患者空腹上肢静脉血各3 mL，离心（转速为3 500 r/min）10 min，用吸管将上清液移入无菌管中，做好标记后立即冻存于-80 ℃冰箱。采用酶联免疫吸附法测定IL-6和LPS水平，严格按试剂盒说明书操作。4）脂肪肝改善情况。采用肝脏超声（功率为100 W，频率为5 MHz）评估患者的脂肪肝改善情况，根据脂肪肝病灶范围划分，记录为重度、中度、轻度、完全消退。5）安全性：治疗1 个月、3个月、6个月后随访，统计两组患者的药品不良反应发生情况。

疗效判定：肝酶指标恢复正常，肝脏超声示脂肪肝消退，为治愈；肝酶指标回落≥50%，肝脏超声示好转，为显效；30%≤肝酶指标回落＜50%，肝脏超声示无明显改变，为有效；肝酶指标回落＜30%，肝脏超声示无明显改变甚至加重，为无效。总有效=治愈+显效+有效。

1.4 统计学处理

采用SPSS 26.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，行配对样本t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表1至表5。

表1 两组患者临床疗效比较［例（%），n=46］Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=46］

表2 两组患者肝酶指标比较（±s，U/L，n=46）Tab.2 Comparison of liver enzyme indexes between the two groups（±s，U/L，n=46）

表2 两组患者肝酶指标比较（±s，U/L，n=46）Tab.2 Comparison of liver enzyme indexes between the two groups（±s，U/L，n=46）

注：与本组治疗前比较，aP ＜0.05；与对照组治疗后比较，bP ＜0.05。表3至表5同。Note：Compared with those before the treatment，aP ＜0.05；Compared with those in the control group after the treatment，bP ＜0.05（for Tab.2-5）.

组别对照组观察组时间治疗前治疗后治疗前治疗后ALT 129.57±40.29 71.26±27.06a 135.28±29.95 56.21±25.06ab AST 77.30±26.12 45.78±16.11a 84.54±26.09 35.11±16.41ab GGT 94.67±46.38 75.35±39.22a 102.43±37.91 59.08±36.28ab

表3 两组患者血脂代谢指标及BMI比较（±s，n=46）Tab.3 Comparison of blood lipid metabolism indexes and BMI between the two groups（±s，n=46）

表3 两组患者血脂代谢指标及BMI比较（±s，n=46）Tab.3 Comparison of blood lipid metabolism indexes and BMI between the two groups（±s，n=46）

组别对照组观察组时间治疗前治疗后治疗前治疗后TG（mmol/L）2.42±1.11 1.95±1.02a 2.28±0.81 1.53±0.71ab TC（mmol/L）5.07±0.89 3.71±0.78a 5.06±1.05 3.08±0.84ab BMI（kg/m2）27.32±3.05 26.16±2.76a 27.37±2.26 25.10±1.97ab

表4 两组患者IL-6及LPS水平比较（±s，n=46）Tab.4 Comparison of IL-6 and LPS levels between the two groups（±s，n=46）

表4 两组患者IL-6及LPS水平比较（±s，n=46）Tab.4 Comparison of IL-6 and LPS levels between the two groups（±s，n=46）

组别对照组观察组时间治疗前治疗后治疗前治疗后IL-6（ng/L）69.33±14.60 68.50±14.87a 69.72±16.56 61.97±16.61ab LPS（U/L）157.26±16.94 147.26±16.51a 158.17±17.50 155.22±17.18ab

表5 两组患者脂肪肝改善情况比较［例（%），n=46］Tab.5 Comparison of the improvement of fatty liver between the two groups［case（%），n=46］

3 讨论

NAFLD 患者可能有不同的症状表现及不同程度的肝功能受损，若未及时治疗，极有可能导致肝衰竭甚至肝癌。目前，其发病机制的相关研究中，肠道微生态失衡及肠黏膜屏障损害的研究较多。枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊含屎肠球菌和枯草杆菌，均是健康人肠道中的正常菌群。服用后，可直接补充正常生理活菌，抑制肠道内有害细菌过度繁殖，调整肠道菌群。肠道微生态是机体内部最大的微生态系统，其中栖息着大量细菌，在人类粪便中有近1/ 3 的细菌［5］。通过与宿主的长期协同进化，肠道内庞大的微生物群体已与机体发展为密不可分的关系［6］。可通过多种环境条件的相互作用影响机体的生理及病理代谢过程［7］。

NAFLD 患者多数肥胖，易发生肝脏脂肪沉积，脂蛋白运输发生改变，从而导致脂代谢紊乱。枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊可降低血清TG及TC水平，提示其可能是改善NAFLD 患者血脂代谢指标的辅助方法［8］。NAFLD患者肠道中拟杆菌占比明显升高，但乳酸杆菌、双歧杆菌、大肠杆菌占比呈下降趋势［9］。在肠黏膜上皮中，增加禁食诱导脂肪因子的表达可减少机体脂肪沉积，发挥抗炎作用。拟杆菌可抑制禁食诱导脂肪因子的表达，从而导致NAFLD 患者发生脂肪积累［10］。益生菌可增加肠道内有益菌的数量，提升有益菌在肠道内的竞争优势，调节肠道内微生态平衡，抑制小肠内细菌的过度滋生，从而调节胃动力，改善肝脏脂肪沉积［11］。本研究结果显示，观察组患者治疗后的ALT，AST，GGT 水平均显著更低，与LIU 等［12］的研究结果一致；两组患者治疗后的BMI 均较治疗前显著降低，且观察组显著更低，提示饮食干预和运动干预可降低BMI，益生菌联合双环醇治疗干预效果更佳。

肠源性内毒素水平的升高与小肠细菌过度生长、细菌移位或黏膜通透性改变等有关，可能促使NAFLD发展为非酒精性脂肪性肝炎，若肠源性内毒素进一步聚集还会加重肝损伤，发展为不可逆损伤［13］。肠道原有益生菌减少，产气杆菌、大肠埃希菌等有害菌群增加是患者菌群失调的主要表现［14］。产气杆菌、大肠埃希菌均属革兰阴性杆菌，可产生LPS，会导致肝细胞出现脂质过氧化，从而损害肝细胞［15］；且LPS 可通过其他信号途径激活胰岛细胞，导致多种炎性因子释放，对肝脏的炎症和病理损伤起介导作用。肠道生物屏障功能受损会激发IL-6等促炎介质释放，引发肝脏的氧化应激和炎性损伤，导致肝细胞凋亡、坏死，促进非酒精性脂肪性肝炎的发生和发展［16］。本研究结果显示，观察组患者治疗后的血清IL-6 和LPS 水平均显著低于对照组，提示益生菌可抑制NAFLD 患者的肝纤维化，减轻机体炎性反应，与文献［17］研究结果一致。

综上所述，益生菌联合双环醇治疗NAFLD 的短期疗效良好，可有效改善患者的肝功能及血脂代谢水平，降低血清IL - 6 和LPS 水平，且安全性良好。但本研究观察时间较短，后续将研究长期疗效及停药后疗效如何维持等。