白内障术后黄斑水肿患者雷珠单抗治疗后应答反应的影响因素及预测模型的构建▲

彭稚薇 马 翔 黄燕琳

(柳州市人民医院眼科,广西柳州市 545006)

白内障指各种原因引起的晶状体蛋白变性后混浊,导致光线到达视网膜受阻,从而影响视力的疾病[1]。临床上通常采用手术治疗白内障,其目的是去除浑浊的晶状体,并植入人工晶状体,常用术式包括白内障囊内摘除术、白内障囊外摘除术及超声乳化白内障吸除术等。但手术可造成一定程度的黄斑水肿。黄斑水肿是指眼底黄斑区发生炎性反应、液体渗入而形成水肿,其可导致视力下降。手术刺激和人工晶状体是黄斑水肿的常见诱因[2]。近年来,随着人口老龄化的加剧,白内障患者发病人数也逐年增多,术后并发症也受到越来越多的关注[3]。雷珠单抗是一种血管生成抑制剂,对黄斑水肿具有一定疗效,但也有部分患者经雷珠单抗注射治疗后视力恢复效果并不理想[4]。本研究探讨白内障术后黄斑水肿患者雷珠单抗治疗后应答反应的影响因素,并构建预测模型,旨在为临床治疗白内障术后黄斑水肿提供依据。

1 资料和方法

1.1 临床资料 选取2020年1—10月在广西柳州市人民医院眼科接受治疗的76例(76眼)白内障术后黄斑水肿患者作为研究对象,其中男性37例(37眼)、女性39例(39眼),年龄60～72(66.85±8.76)岁。纳入标准:(1)所有患者均确诊为白内障[5],且由同一医生进行晶状体超声乳化联合人工晶状体植入术治疗;(2)临床表现为视力减退,经光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)发现黄斑中心凹厚度(macular foveal thickness,MFT)增厚≥250 μm、渗出或出现囊样水肿,确诊为白内障术后继发黄斑水肿[6]。排除标准:(1)合并其他眼部疾病者;(2)患有神经系统疾病或恶性肿瘤,以及其他不适宜使用雷珠单抗治疗者;(3)对本研究治疗药物过敏者。根据雷珠单抗治疗后6个月患者的最佳矫正视力(best corrected visual acuity,BCVA)评价应答反应[7],将患者分为疗效较好(BCVA≥0.5)组40例(40眼)和疗效较差(BCVA<0.5)组36例(36眼)。本研究经广西柳州市人民医院医学伦理委员会审核通过,患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 给予患者行常规麻醉散瞳后,于玻璃体内注射雷珠单抗注射液(Novartis AG,批号:S20110085)0.5 mg。首次治疗后每个月进行随访,患者黄斑水肿消退(OCT显示MFT增厚<250 μm且呈下降趋势)并且视力稳定(经标准视力表检查,患者视力无进一步降低)时停止给药,当患者出现黄斑水肿复发(OCT显示MFT增厚≥250 μm)时再次给药。治疗前后3 d内滴左氧氟沙星滴眼液(4次/d,1～2滴/次)预防感染。

1.3 观察指标 (1)一般资料:包括性别、年龄及慢性疾病(高血压、心血管病、糖尿病)史等。(2)BCVA:治疗前,在充足光照下采用标准视力表(温州星康医学科技有限公司,XK100型)测量裸眼视力,换算为最小分辨角对数(logarithm of the minimum angle of resolution,logMAR)视力。(3)OCT检查:治疗前,采用OCT仪(Optovue公司,RTVue XR型)自带软件计算并记录黄斑中心凹视网膜厚度(macular central thickness,MCT)、MFT、视网膜平均厚度、视网膜容积、黄斑区血流密度、灌注密度。(4)并发症发生情况:包括结膜下出血、一过性眼压升高、眼压持续升高和视网膜破裂。其中,结膜下出血定义为结膜下出现红色或暗红色淤血;一过性眼压升高定义为注射雷珠单抗后10 min眼压较注射前升高≥10 mmHg;眼压持续升高定义为眼压≥30 mmHg且持续24 h以上;视网膜破裂定义为视网膜出现裂口。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料以例数(百分比)表示,组间比较采用χ2检验;计量资料以(x±s)表示,比较采用两独立样本t检验;采用多因素Logistic逐步回归模型构建雷珠单抗治疗后应答反应的预测模型,使用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线评估疗效预测模型对患者预后的预测效能。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 白内障术后黄斑水肿患者雷珠单抗治疗后应答反应的影响因素单因素分析 疗效较好组与疗效较差组患者的年龄及治疗前logMAR视力、MCT、MFT、视网膜平均厚度、黄斑区血流密度比较,差异均具有统计学意义(均P<0.05)。见表1。

表1 单因素分析结果

2.2 白内障术后黄斑水肿患者雷珠单抗治疗后应答反应的影响因素多因素分析 将单因素分析中具有统计学意义的指标作为自变量(均为连续变量),以治疗后的BCVA作为因变量(BCVA≥0.5为0,BCVA<0.5为1),纳入多因素Logistic逐步回归模型进行分析。结果显示,年龄及治疗前的logMAR视力、黄斑区血流密度均是白内障术后黄斑水肿患者雷珠单抗治疗后应答反应的独立危险因素(均P<0.05),见表2。

表2 多因素Logistic逐步回归分析结果

2.3 预测模型 根据多因素Logistic逐步回归分析结果构建预测模型,即Log(P)=-2.843+0.054×年龄+0.478×治疗前logMAR视力+0.396×治疗前黄斑区血流密度。ROC曲线分析结果显示,该模型预测白内障术后黄斑水肿患者雷珠单抗治疗后应答反应的ROC曲线下面积为0.798(95%CI:0.727,0.856),敏感度和特异度分别为 75.2%和 81.4%,见图1。

图1 模型预测的ROC曲线

2.4 两组患者并发症发生情况的比较 疗效较好组出现结膜下出血3例,一过性眼压升高2例,并发症发生率为12.50%(5/40);疗效较差组出现结膜下出血2例,一过性眼压升高4例,并发症发生率为16.67%(6/36)。两组均未出现眼压持续增高、视网膜破裂等严重并发症。两组患者的并发症发生率差异无统计学意义(χ2=0.266,P=0.606)。

3 讨 论

目前临床上治疗白内障的常用术式包括白内障囊内摘除术、白内障囊外摘除术及超声乳化白内障吸除术等,但这些手术均可引起并发症,其中以黄斑水肿最为常见[8]。视网膜最薄处为黄斑中心凹,形状呈浅漏斗状,炎性反应渗出液易积聚在此处形成水肿,导致视力下降[9]。黄斑水肿的治疗方法有激光手术治疗、糖皮质激素注射治疗、抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)药物注射治疗等,激光手术可造成视网膜损伤,糖皮质激素注射治疗需要多次注射来维持疗效,均具有一定局限性。研究表明,VEGF在黄斑水肿的发生机制中具有重要作用,抗VEGF药物可明显改善黄斑水肿,恢复患者视力,已成为治疗黄斑水肿的首选药物[10]。但抗VEGF药物的药效较短,且仍有部分患者经抗VEGF药物治疗后视力恢复不理想[11]。

雷珠单抗是一种IgG抗体片段,不仅可抑制VEGF活性以阻止血管增生,从而减少血管渗漏和新生血管的生成,还能够阻止VEGF-A破坏血-视网膜屏障,降低血管通透性[12-13]。本研究基于患者的一般资料、治疗前OCT结果和BCVA等资料分析白内障术后黄斑水肿患者雷珠单抗治疗后应答反应的影响因素并建立预测模型。这是因为与视网膜超声或视网膜造影剂成像等检测方式相比,OCT能分层立体地显示血管网的特征,有利于观察血管的血流密度,且可避免造影剂引起的不良反应[14-15]。采用OCT仪自带软件检测相关指标,所得的结果相对客观准确,也避免了主观测量引起的误差。

本研究结果显示,两组患者的年龄及治疗前logMAR视力、MCT、MFT、视网膜平均厚度、黄斑区血流密度比较,差异均具有统计学意义(均P<0.05)。进一步行多因素Logistic逐步回归分析后发现,年龄、治疗前的logMAR视力和黄斑区血流密度均是影响白内障术后黄斑水肿患者雷珠单抗治疗后应答反应的独立危险因素(均P<0.05)。基于上述危险因素构建的疗效预测模型为Logit (P)=-2.843+0.054×年龄+0.478×治疗前logMAR视力+0.396×治疗前黄斑区血流密度,该模型ROC曲线下面积为0.798 (95%CI:0.727,0.856),敏感度和特异度分别为 75.2%和 81.4%,具有良好的预测价值。分析其原因:(1)年龄增长与黄斑疾病的发生有直接关系,孙子雯等[16]发现,年龄与黄斑疾病发生率呈正相关。高龄患者眼部器官功能发生退化,视网膜组织变薄,视神经萎缩,且高龄患者常合并高血压、糖尿病等基础疾病,因此其黄斑功能明显下降[17]。(2)logMAR视力是判断患者治疗后视力恢复情况的直接指标,有学者发现,黄斑水肿患者治疗后的最终视力与治疗前logMAR视力呈正相关,可采用治疗前logMAR视力预测患者治疗后的视力恢复情况[18]。(3)黄斑区血流密度是判断眼部血液循环状态的重要依据。黄斑水肿的主要诱因为新生血管增多、眼部血流密度增大,而雷珠单抗可抑制新生血管生成,故雷珠单抗治疗后患者的眼部血流密度下降,渗出也随之减少,黄斑水肿得到缓解[19-20],这可能也是黄斑区血流密度能较好地预测黄斑水肿疗效的原因。研究表明,抗VEGF药物治疗视网膜分支静脉阻塞继发性黄斑水肿患者的效果及预后与MFT减小程度、对外界膜完整性、注射药物次数等多种因素有关[21-23],与本研究结果不完全一致,可能与本研究样本量较小有关,今后有待扩大样本量进一步研究以验证本研究结论。

综上所述,年龄、治疗前logMAR视力和黄斑区血流密度是影响白内障术后黄斑水肿患者雷珠单抗治疗后应答反应的重要指标,基于上述因素建立的预测模型能较好地预测雷珠单抗治疗的效果,可在一定程度上避免过度治疗,完善个体化治疗。