小容量注射剂碳化问题详解与处理

李 杨

（河南省药品医疗器械检验院（河南省疫苗批签中心），河南 郑州 450018）

安瓿小容量注射剂是临床常用药物剂型，特别是抢救及重症治疗时，其作用不可替代[1]。但由于其直接通过血管给药，风险性远高于口服制剂。近年，注射剂可见异物引发的医疗纠纷屡见不鲜[2]，可见异物检查不合格也是药品检查不合格的主要原因之一[3]，其对人体的危害极大[4]。碳化问题是安瓿小容量注射剂可见异物的主要来源之一[5]。本文结合企业实际生产中的一些发现与实践，就其产生原因和解决方法进行探讨。

1 碳化的定义

灌装小容量注射剂时，药液沾到瓶口，被封口火焰极速烘烤，碳化形成深色或浅色的焦头，此即碳化问题[6]。 一旦在瓶口形成碳化，如后期未能及时有效检出剔除，那么在放置运输过程中，瓶口的焦头经药液不断浸泡后，极易脱落至药液内形成明显可见异物，见图1。

图1 碳化后的针剂

碳化有深色和浅色之分。浓度大的有机物药液，形成的碳化颜色较深；浓度较小的药液产生的碳化颜色较浅，有的还呈灰白色。

2 小容量注射剂碳化成因详解

2.1 品种和浓度

在实际生产过程中，并不是所有注射剂都有碳化的现象，根据品种和辅料的物理化学性质不同，碳化的程度也不同，有些品种基本不存在碳化问题，有些品种则易碳化，其中一个很重要的原因就是黏度[7]。如：氢化可的松注射液、柴胡注射液、甲硫酸新斯的明注射液、盐酸甲氧氯普胺注射液、硫酸阿托品注射液等黏度不大的样品即不存在碳化问题；而如维生素C注射液、硫酸庆大霉素注射液、硫酸卡那霉素注射液、葡萄糖注射液等黏度相对较大的药液则易出现碳化问题。另外，除品种因素外，产品浓度也是决定碳化与否的重要因素。浓度高的注射剂，含有机物相对较多，因此较浓度低的同品种注射剂，碳化的几率更大。如20ml:10g葡萄糖注射液较20ml:5g葡萄糖注射液的碳化检出率更高。

2.2 针头与瓶匹配不佳

灌注药液时，是由针头进入开口的安瓿瓶进行灌注的，如图2所示。因此，针头位置如果调整不当、动作不协调或安瓿口径大小不一，就会造成运行中针头碰撞安瓿内壁，从而将药液沾染到瓶口内部，遇封口火焰即碳化。

图2 灌注现场

2.3 药液飞溅或药液温度不当

当药液灌注速度调节不当，如过快，即会引起药液飞溅到安瓿内壁或瓶口形成液滴；或药液温度过高，灌入瓶内时，产生蒸汽，遇温度较低的瓶口冷凝后，产生液滴。这些液滴经过封口火焰的烘烤后，将会形成碳化。

2.4 缩液不及时

灌注速度过快，还会造成灌注完毕后针孔药液回吸不完全，针尖上留有残余的药液，针头提升归位时药液极易粘到瓶壁或瓶口，经高温封口而出现碳化。

2.5 封口火焰调节不当

安瓿瓶封口时，如火焰调节不良，如火焰不集中而呈散射状，则易导致烧烤范围扩大化，接近瓶颈下部，烧焦部分药液，产生淡色碳化。

2.6 移动齿板运行状态不佳

小容量注射剂灌装进安瓿瓶后，在流水线上移行，全靠移动齿板带动。如果移动齿板磨合不佳，则在运瓶过程中将会产生震动，振幅过大会造成安瓿内的药液飞溅到刚熔封的安瓿口处，急剧受热形成碳化。

3 小容量注射剂碳化的控制措施

3.1 安瓿供应管理

根据上述原因分析，安瓿瓶的尺寸也是影响碳化的因素之一。因此控制安瓿瓶的规格是降低碳化发生概率的重要措施[8]。尽管国家对安瓿瓶的尺寸有限度要求，但制药企业也要根据自己的生产线特点，在国家标准的基础上，对安瓿供应商提出更严格的要求，表1即为本文作者所在企业对安瓿尺寸的实际控制要求。从源头进行严格把关，加强供应商管理并定期进行安瓿质量审计，根据进厂检验情况及车间使用的质量情况，及时通知供应商进行改进，制定出一套适合于生产要求的安瓿高标准体系，确保供应商持续稳定地供应质量可靠的产品。丝外径和泡外径均按实际要求控制，便于生产使用，减少损耗。同时在安瓿的设计上，瓶口由直筒型改变为喇叭口型，方便灌装时针头准确插入安瓿瓶，减少针头撞击瓶口造成液滴残留的风险。如果安瓿质量差，瓶口粗细不匀，安瓿内壁易碰到针头，不但易造成碳化，也会造成药液中出现玻屑，应选用粗细均匀的合适安瓿，剔除细瓶等不合格品。

表1 碳化的关键指标（外径）：安瓿丝外径和泡外径

3.2 降低药液温度

药液温度过高，与外部环境存在较大温差，灌封入安瓿后，易蒸发冷凝附着至瓶口，封口时与火焰接触形成碳化。因此，为避免冷凝液滴的出现，应尽可能降低产品灌装药液温度至与周围环境温度一致，降低药液蒸汽冷凝的可能性，如在生产硫酸庆大霉素注射液时，将灌装前药液的温度由40 ℃降至30 ℃后，冷凝液滴的出现几率明显下降，显著降低了碳化发生的可能性。

3.3 降低缓冲罐药液液位

缓冲罐底部与分液器平行，确保药液全部流入分液器。缓冲罐药液液位过高，灌注系统压力大，药液流速快，药液进入安瓿的冲击力增大，容易造成药液飞溅至瓶口形成碳化。调整缓冲罐液位高度，如灌封过程控制缓冲罐药液量由40～100 kg调整为20～60 kg。

3.4 缩短药液管道内径和长度

在实际生产中，如图3所示，运输药液的管道并不是内径相同的，一般来讲，越靠近灌封针头处的软管，其内径越细。因为目前的设备都具有回吸的功能，目的就是防止灌注完后的液滴残留滴落在瓶口，发生碳化。而如果靠近针头处的内径越粗、越长，则药液量将会越大，药液输出控制能力也会越弱，针头就会容易残留药液，灌装过程中极可能挂壁安瓿瓶形成碳化。因此，在安装设备调试时和后期的维护中，减少管路的长度、缩小靠近灌封针头处软管内径，将会明显增强药液输出的控制能力，减少针头带药液，从而有效防止碳化的发生。

图3 输液管道

3.5 灌注针头

在实际生产中，灌注针头的选用也有优劣之分。目前市售的针头有2孔和3孔之分。2孔针头相对于3孔针头，药液的出孔速度较快，对安瓿瓶底部的冲击力更强，易引起药液飞溅至瓶口，引起碳化，因此，目前生产中大都选用3孔针头。

其次，针头的规格与安瓿瓶的尺寸也要尽量做到匹配，下表2为根据生产中的经验总结出的匹配表。

表2 针头与安瓿的匹配表

此外，针头本身也有一些需要注意的问题：（1）调整针头的三孔角度，使喷射的药液柱与针头中心成30°～40°夹角。如果角度过大，将会使药液喷出时直冲瓶壁而四处飞溅；角度过小时，又会直冲底部，同样造成药液飞溅。（2）针头边缘不平整，出药口有毛刺造成针头带药，打磨针头边缘毛刺至光滑，减少针头药液残留、减少喷溅。（3）校对针头，使针头下行或提起时，整个过程始终处于安瓿中心，即针头与瓶底中心呈一条直线，针头进入安瓿深度也不能过浅或过深，使药液在安瓿曲颈下沿着瓶身喷液，防止药液直冲瓶底或飞溅到瓶口，以减少注入瓶中的反冲力，见图4。

图4 针头进入安瓿瓶的示意图及现场图

3.6 熔封火焰

碳化发生的原因中，熔封火焰也是因素之一。如图5所示，火焰是垂直于瓶身进行熔封的，火焰如位置偏低，则会烧焦药液，造成碳化；火焰如大且散，仍会烧到下部药液，造成碳化。因此火焰调节十分重要。在实际生产中，火焰一般调至蓝色，形状调整为小而集中，目的就是提高火焰温度，同时减少受热面积。

图5 熔封现场图

3.7 充气品种

某些品种，如维生素C注射液，在灌注后，还需充入氮气进行保护。充入氮气时，气流不能过快，既要使安瓿空间内残余空气排尽，又不能使药液飞溅至瓶口，一般要求充气使药液面呈生产上所述的“浅小窝窝”状为宜。

3.8 其他

首先，移动齿板、压瓶齿板必须精确固定到位，一切以不让安瓿瓶产生晃动为标准。应增强人员对设备运行及维护保养的熟练程度，提高设备运行稳定性。

其次，灌封设备各项参数匹配度也一定要调试到位。除了上述提到的灌装速度和针头位置外，还要注意以下两个参数：回吸量（灌注完毕后，针头回吸药液的量）和回吸速度（灌注完毕后，针头回吸药液的快慢）。

最后，目前运行的生产设备，一般都带有外观检测机，能有效剔除碳化的安瓿瓶。但投入生产前必须进行设备验证，通过人机对比，确认设备性能优于人工且漏检率在规定范围内。即便投入使用后，也要每日生产前使用标示品进行性能确认，生产过程中采用人工随机抽检，以保证生产合格。

4 结语

通过对小容量注射剂的碳化问题的分析可知，造成小容量注射剂碳化的原因很多。根据实际生产经验判断碳化问题的原因，通过对本文中提及的几个方面进行控制，能有效减少碳化问题的发生。但由于生产中，品种不同，过程也不同，不能一一列举，还需具体情况具体分析，因地制宜，才能杜绝碳化现象的发生，切实做到保障人民用药安全。