卡铂联合培美曲塞一线治疗老年肺腺癌患者的疗效及安全性分析

王向军 李 敏 刘 梦

肺癌是目前全球发病率最高恶性肿瘤之一,是癌症相关死亡首要原因[1]。肺腺癌(lung adenocarcinoma,LUAD)是肺癌最常见病例亚型,5年相对生存率仅有5%,且约57%患者处于晚期且伴有转移性[2]。化疗是晚期LUAD主要治疗方案,但老年LUAD患者身体机能较差,且伴有多种代谢性疾病,导致其病情进展较快,若不能得到有效控制,患者病情将急速恶化,甚至危及其生命安全。因此,寻找高效、安全性良好的治疗方案极为重要。随着分子靶向药物和免疫检查点抑制剂的开发及临床应用,LUAD患者生存率显著提高[3]。铂类药物是临床肺癌首要一线治疗药物,铂类药物与晚期LUAD治疗密切相关。多项研究[4-5]表明,以铂类为基础联合治疗可显著延长肺癌患者生存期,降低痛苦,改善生存质量。培美曲塞是一种新型多靶点抗代谢抗肿瘤药物,临床上主要用于治疗非小细胞肺癌,但在LUAD方面临床疗效尚存争议[6]。基于此,本研究选取2017年6月至2019年6月医院收治的老年LUAD患者,行卡铂联合培美曲塞治疗,并分析其临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2017年6月至2019年6月,选取医院收治的老年LUAD患者72例,根据化疗方案不同分为A组和B组,每组36例。A组:男性22例,女性14例;年龄61～79岁,平均(72.03±4.02)岁;转移部位:脑转移2例,肾上腺转移3例,骨转移3例,肝转移4例,肺转移5例,淋巴结转移19例;临床分期:Ⅲ期15例,Ⅳ期21例。B组:男性24例,女性12例;年龄61～80岁,平均(71.92±3.73)岁;转移部位:脑转移1例,肾上腺转移2例,骨转移3例,肝转移5例,肺转移5例,淋巴结转移20例;临床分期:Ⅲ期14例,Ⅳ期22例。两组基线资料比较,无显著差异(P>0.05),具有可比性。

1.2 纳入标准

①经病理学检查确诊为LUAD;②无化疗禁忌症;③对卡铂、培美曲塞药物耐受;④经胸部CT或X线检查存在可测量病灶,且预计生存期超过3个月;⑤美国东部肿瘤协作组(eastern cooperative oncology group,ECOG)功能状态(performance status,PS)评分[7]为0～2分;⑥首入组前未接受手术、化疗、放疗或免疫治疗。

1.3 排除标准

①临床资料不全或丢失;②心、肝、肾等重要器官严重异常者;③伴有其他恶性肿瘤者;④造血系统功能不全者;⑤依从性差;⑥严重骨髓抑制者;⑦近期因感染引起的外周神经疾病者。

1.4 方法

A组给予培美曲塞治疗。培美曲塞:用药前1周,肌肉注射维生素B12,隔2周注射1次;用药前1周口服叶酸,400 μg/次,直至培美曲塞用药结束后3周,给药前1 d,口服地塞米松,4 mg/次,持续服用3 d。化疗第1 d,静脉滴注培美曲塞二钠(厂家:先声药业有限公司,国药准字:H20090136,规格0.5 g)与0.9%氯化钠注射液(100 mL)的混合液,用量为500 mg/m2。顺铂:化疗第1～3 d,静脉滴注25 mg/m2顺铂(齐鲁制药有限公司,国药准字:H37021362,规格:10 mg×5瓶/盒)与0.9%氯化钠注射液(500 mL)混合液,并进行止吐、水化及利尿处理。B组在A组基础上联合卡铂治疗。培美曲塞用量与A组内容一致。化疗第1 d,静脉滴注300 mg/m2卡铂(产地:齐鲁制药有限公司,国药准字:H20020181,规格:10 mL/50 mg)与5%葡萄糖注射液(500 mL)混合液,用量为400 mg/m2;并进行止吐、水化及利尿处理。两组治疗时间均为3个疗程,每个疗程3周。

1.5 观察指标

①临床疗效:比较两组疾病控制率(disease control rate,DCR)及客观缓解率(objective remission rate,ORR),参照实体瘤疗效标准[8],疾病进展(progressive disease,PD):出现新症状,肿瘤持续恶化并增大>25%,患者出现新症状;疾病稳定(stable disease,SD):肿瘤缩小范围在25%～50%之间;部分缓解(partial response,PR):肿瘤缩小范围>50%,且维持1个月以上;完全缓解(complete relief,CR):肿瘤症状消失1个月以上;DCR=(CR+PR+SD)/总例数×100%;ORR=(CR+PR)/总例数×100%。②生存期:比较两组治疗后中位无进展生存期(tumor progression free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS),PFS:从治疗初至肿瘤病灶出现进展时间;OS:从治疗初至任何原因导致患者死亡时间。③不良反应:比较两组不良反应发生情况,包括皮疹、肾功能损害、肝功能损害、便秘、疼痛、口腔黏膜炎、腹泻、恶心呕吐、血小板下降、血红蛋白下降、中性粒细胞减少及白细胞减少等。④生活质量:比较两组治疗后生活质量;采用生活质量综合评定问卷(quality of life inventory,QOL)[9]评估生活质量,包括社会功能、物质生活、躯体功能、心理功能;每项满分100分,分值越高,生活质量越好。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 临床疗效

两组ORR、DCR比较,均无显著差异(P>0.05),见表1。

表1 两组ORR及DCR比较(例,%)

2.2 生存期

两组FPS比较,无显著差异(P>0.05);B组OS优于A组(P<0.05),见表2、图1、图2。

表2 两组FPS及OS比较月)

图1 两组PFS曲线图

图2 两组OS曲线图

2.3 不良反应

两组不良反应比较,均无显著差异(P>0.05),见表3。

2.4 生活质量

B组治疗后QOL各项评分均高于A组(P<0.05),见表4。

3 讨论

LUAD属于周围型肺癌,易发生淋巴结转移,晚期LUAD还会发生肾、脑、骨及肝等远处转移,且多数患者发现时处于晚期状态,已丧失手术根治时机[10]。放化疗是目前临床上治疗中晚期LUAD主要手段,但患者多发生转移,且老年患者身体机能较差,伴有多种代谢性疾病,预后较差,治疗难度加大,化疗更困难。因此,提高老年LUAD患者生存质量、延长生存时间具有重要临床意义。

表3 两组不良反应比较(例,%)

表4 两组QOL各项评分比较分)

目前,第3代化疗药物与含铂药物联合治疗是仍是中晚期LUAD的一线标准治疗方案[11]。其中临床常用第3代化疗药物有多西他赛、吉西他滨及培美曲塞等。其中培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂,是在氟尿嘧啶和甲氨蝶呤等经典抗代谢类药物基础上研制的新一代多靶点抗代谢产物[12]。既往研究[13]显示,与其他药物相比,培美曲塞安全性和耐受性更好。报道[14]指出,培美曲塞联合铂类药物治疗老年晚期肺癌疗效较好且安全性较高。目前在联合用药选择上,尚无统一标准,顺铂、卡铂在临床上较为常见。顺铂作为一种金属铂类络合物,对需氧细胞、厌氧细胞均具有较强活性,且起放疗增敏作用[15]。研究[16]表明,卡铂联合治疗对视网膜母细胞瘤有显著抑制作用,疗效更好。本研究结果显示,两组ORR、DCR及PFS比较均无显著差异,B组OS高于A组,提示卡铂联合培美曲塞治疗LUAD临床疗效更好,能有效延长患者疾病进展时间生存期。卡铂可通过诱导双链DNA断裂破坏癌细胞,进而抑制肿瘤发展;培美曲塞则通过多靶点抑制甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶、二氢叶酸还原酶及胸苷酸合成酶活性,降低嘌呤及胸腺嘧啶合成,进而阻碍肿瘤细胞DNA合成,抑制细胞增殖[17]。联合使用起协同作用,可进一步扩大疗效。

老年LUAD患者生理能力下降,免疫机能较弱,对化疗药物耐受性较差。但目前NCCN指南中指出,PS评分为0～2分老年肺癌患者可进行化疗,且选择不良反应小有利于其生存期延长[18]。研究[19]表明,卡铂较顺铂的肾毒性更小、胃肠道反应更轻,更适合于老年患者,且采用卡铂治疗时无需大量输液水化,可有效减轻因大量输液所带来的不适感。张伟萍等[20]的研究表明,培美曲塞联合卡铂治疗晚期LUAD临床疗效及安全性良好。本研究中,两组不良反应比较均无显著差异,分析可能与样本量较少有关。但本研究结果还显示,B组患者均未发生肾功能损害、便秘,且仅出现1例腹泻,结果表明卡铂联合培美曲塞对LUAD耐受性、安全性较好。分析可能是与卡铂较顺铂毒副作用小,培美曲塞耐受性较好有关。研究[21]表明,卡铂联合培美曲塞能有效改善非小细胞肺癌患者生活质量。本研究结果显示,B组治疗后GQOL各项评分均高于A组,表明卡铂联合培美曲塞能更好提高LUAD患者生活质量。故临床可采用卡铂联合培美曲塞作为LUAD一线治疗方案,有望减轻患者不良反应,改善患者生活质量。

综上,卡铂联合培美曲塞一线治疗老年LUAD患者疗效良好,延长患者生存期,安全性较佳,提高患者生活质量。本研究尚存不足,首先,研究样本量较少,且为单中心样本,无法全面客观反映卡铂联合培美曲塞一线治疗老年LUAD效果;其次,随访时间仅3年,无法评估其远期疗效,未来应扩大样本量、延长随访时间,以进一步验证研究结果准确性。