白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期复发性上皮卵巢癌的疗效及安全性分析

郭卫莉 相元翠 张月丽 程旭芳 何 勐

卵巢癌为临床上常见的妇科恶性肿瘤之一,发病率、死亡率均高,其主要以卵巢上皮性癌为主,早期治愈率高,但早期阶段,无特异性症状,且无有效筛查方式,且具有转移快、生长快的特点,大部分患者确诊后处于晚期阶段,手术无法满足要求,常采用化学治疗[1]。目前临床上对于晚期复发性上皮卵巢癌,以铂类联合紫杉醇化疗为主,且紫杉醇为溶剂型紫杉醇,治疗过程中,副作用较显著。白蛋白结合型紫杉醇属于一类新型的紫杉类化疗药物,一项研究结果表明[2],白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂用于晚期复发性上皮卵巢癌患者,具有较好的疗效,但是目前关于白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂用于此类患者的研究报道较少,尚需要大量前瞻性研究进一步证实,因此,本研究以收集2019年1月至2021年8月在我院就诊的晚期复发性上皮卵巢癌患者90例为研究对象,探讨白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂对其疗效及对预后的影响,内容如下。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①均符合原发性卵巢癌疾病的诊断标准,且经过临床、影像学技术及病理学检查显示存在晚期且复发转移;②根据国际肺癌研究协会(IASLC)发布的第8版国际TNM分期标准[3],均为Ⅲ～Ⅳ期患者;③既往均无免疫抑制剂治疗史、放射治疗史等;④入院资料均完整;⑤预计患者生存时间≥3个月;⑥KPS评分>60分;⑦均已签署知情同意书;⑧均无化疗禁忌症。

1.2 排除标准

①无法耐受本研究药物治疗者;②伴有其他严重脏器功能不全者,如肝、肾等;③合并其他原发性肿瘤疾病、自身免疫性疾病者;④合并难治性终末心衰者;⑤合并先天性心脏病、严重精神疾病者;⑥正在参与其他临床研究者;⑦中途退出本研究者;⑧凝血功能异常者;⑨配合性差者。

1.3 一般资料

收集2019年1月至2021年8月在我院就诊的晚期复发性上皮卵巢癌患者90例,采用随机数字表法进行分组,即对照组、治疗组,均45例。对照组:年龄40～54岁,平均年龄(45.6±8.6)岁,临床分期:Ⅲ期30例,Ⅳ期15例,分化程度:低分化21例,中分化14例,高分化5例,病理类型:浆液性囊腺癌25例,黏液性囊腺癌10例,子宫内膜样癌8例,其他2例,病程2～4个月,平均病程(3.38±0.92)个月,身体质量指数(Body Mass Index,BMI)18～23 kg/m2,平均BMI(20.19±2.71)kg/m2。治疗组:年龄40～53岁,平均年龄(45.4±8.8)岁,临床分期:Ⅲ期29例,Ⅳ期16例,分化程度:低分化23例,中分化13例,高分化4例,病理类型:浆液性囊腺癌27例,黏液性囊腺癌9例,子宫内膜样癌7例,其他2例,病程2～4个月,平均病程(3.32±0.84)个月,BMI 18～23 kg/m2,平均BMI(20.16±2.42)kg/m2。两组患者一般资料在年龄、临床分期、分化程度、病理类型、病程、BMI方面比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.4 治疗方法

1.4.1 治疗前准备 记录患者病史,并进行体格检查、血常规、尿常规、肝肾功能检查等,同时需要进行盆腔超声、心电图等常规检查,并记录患者身高、体重等。

1.4.2 治疗方案 主要药物:注射用紫杉醇(白蛋白结合型)(江苏恒瑞医药股份有限公司,H20183378,0.1 g/支),卡铂注射液(齐鲁制药有限公司,H20020181,10 ml∶0.1 g),紫杉醇注射液(扬子江药业股份有限公司,H20053001,5 ml∶30 mg),苯海拉明注射液(遂成药业股份有限公司,H41021264,1 ml∶20 mg),西咪替丁注射液(山东方明药业集团股份有限公司,H37023309,0.2 g),西咪替丁注射液(山东方明药业集团股份有限公司,H37023309,0.2 g),地塞米松磷酸钠注射液(河南润弘制药股份有限公司,H41020327,1 ml∶5 mg)。

治疗方案:对照组采用紫杉醇联合卡铂,治疗前12 h和治疗前6 h口服地塞米松20 mg,治疗前30分钟肌内注射苯海拉明50 mg,治疗前30静脉滴注西咪替丁300 mg,同天给予卡铂注射液(按AUC=5计算)。治疗组采用白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗。静脉滴注260 mg/m2的白蛋白结合型紫杉醇,同天,静脉滴注卡铂溶液。以3周为1个周期,共治疗6个周期。患者治疗过程中,需要密切观察患者生命体征变化情况,并进行心电监护,同时予以止吐、护胃等预防措施,还需要监测白细胞数目,若低于3.0×109/L,予以2～5 μg/(kg·d)左右重组人粒细胞刺激因子。

1.5 观察指标

①临床疗效:治疗3个疗程后,按照RECIST实体肿瘤临床疗效评价标准1.1版评价标准进行,包括完全缓解、部分缓解、稳定、进展,其中完全缓解表示患者靶病灶组织完全消失,并且病理淋巴结短直径和减小至10 mm;部分缓解表示靶病灶组织直径减少量最低为30%;进展表示靶病灶组织直径和增加至少20%;稳定表示靶病灶组织直径和既没有达到部分缓解,也没有达到进展水平。临床总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数+稳定例数)/总例数×100%,疾病控制率=(完全缓解例数+部分缓解例数)/总例数×100%。

②血清肿瘤标志物:分别于治疗前、治疗后检测患者血清肿瘤标志物糖类抗原125(carbohydrate antigen 125,CA125)、血管内皮生长因子(vascular endothlial growth factor,VEGF)、基质金属蛋白酶2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)、高迁移率蛋白A2(high mobility group A2,HMGA2)水平。CA125水平正常范围为0～35 U/ml,VEGF水平正常范围为0～294.2 ng/L,MMP-2水平正常范围为0.2～18.0 ng/mL,HMGA2水平正常范围为0～30 mg/L。

③生命质量评分:采用生命质量问卷-卵巢癌28(Quality of Life Instrument for Ovarian Cancer Patients,QLQ-OV28)功能状态评分量表评估患者生命质量,共7个项目,即化疗副作用、腹部/消化道症状、身体意象、对疾病治疗的态度、周围神经病变、性功能、激素/围绝经期症状,分值范围为0～100分,分数越低说明治疗效果越好,患者生命质量越高。

④安全性评估:根据世界卫生组织对抗肿瘤药物的分级标准,记录两组患者治疗期间出现的不良反应,如肝功能损害、血小板减少、中性粒细胞减少、周围神经感觉异常等方面。将各个不良反应程度按照Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度记录。

⑤记录患者肿瘤转移情况。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

治疗组临床总有效率(95.56%)、疾病控制率(86.67%)均显著高于对照组(75.56%、60.00%),差异均具有统计学意义(χ2=7.283,P=0.007,χ2=8.182,P=0.004),见表1。

表1 两组患者临床疗效差异性观察(例,%)

2.2 两组患者治疗前后CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平比较

治疗前,两组患者CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05),治疗后,两组患者血清CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平均呈现明显下降趋势(P<0.05),且进一步组间比较,治疗组CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平均显著低于对照组,差异均具有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.3 两组患者肿瘤转移情况比较

晚期复发性上皮卵巢癌肿瘤细胞主要转移部位有肺部、肝部、腹膜等。治疗组患者肿瘤转移总发生率(13.33%)显著低于对照组,差异具有统计学意义(χ2=5.031,P=0.025),见表3。

2.4 两组患者QLQ-OV28各个维度评分比较

治疗组患者QLQ-OV28总分[(79.34±14.82)]分显著低于对照组,差异具有统计学意义(t=2.615,P=0.011)。见表4。

2.5 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较

两组患者发热、血小板减少、中性粒细胞减少发生率比较,差异均无统计学意义(P>0.05),两组乏力、过敏反应、肝功能损害、肾功能损害、消化系统反应、周围神经感觉异常发生率比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表2 两组患者治疗前后CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平差异性观察

表3 两组患者肿瘤转移情况比较(例,%)

表4 两组患者QLQ-OV28各个维度评分比较

表5 两组患者治疗期间不良反应发生情况比较/例

3 讨论

紫杉醇是在1963年首次由美国科学家发现,其对癌细胞的DNA和RNA无明显影响,通过与微管蛋白相互作用,维持其稳定性,从而对细胞周期G和M期发挥作用,抑制癌细胞的分裂,同时诱导癌细胞发生凋亡,最终发挥抗癌功能,且其产生的不良反应较少,已被广泛用于临床肿瘤疾病[4]。但是经过临床实践发现,溶剂型紫杉醇引起的不良反应较显著。而白蛋白结合型紫杉醇是将白蛋白与紫杉醇结合的一类制剂,白蛋白主要与细胞表面受体相互作用,经过胞吞作用转运至细胞内,可有效发挥抗肿瘤效果,另外此类制剂无需其他溶剂和预防用药,给药方便。卡铂为二代金属铂类抗肿瘤药物,主要通过对鸟嘌呤N7和O6原子发挥作用,影响DNA合成过程,同时对癌细胞分裂过程中G0、G1及S期发挥作用,最终抑制细胞生长,诱导细胞凋亡[5]。顺铂发挥抗癌作用的机制类似于卡铂,但是经研究发现顺铂引起的副作用较大,卡铂可克服顺铂存在的毒性作用,属于非肾毒性类似物唯一的铂[6]。本次研究结果发现,与对照组比较,治疗组临床总有效率95.56%、疾病控制率86.67%均显著升高。表明白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂可有效提高晚期复发性上皮卵巢癌患者疗效。

关于卵巢癌疾病的诊断和治疗依旧属于主要研究方向。但是由于缺乏特异性症状及有效筛查试验方法,大多数确诊已处于晚期,因此积极寻找新的标记物尤为重要。目前临床上常检测的生物标志物有CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2[7]。本次研究结果显示,与对照组比较,治疗组CA125、VEGF、MMP-2、HMGA2水平均显著更低,表明两种治疗方案均具有效果,但是白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗效果更理想。另外本次研究还发现,疗组患者肿瘤转移总发生率13.33%、QLQ-OV28总分(79.34±14.82)分、不良反应发生率均显著低于对照组。表明白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂安全性更高,可显著提高患者生命质量,抑制细胞发生转移。这与目前研究报道结果具有一致性[8-9]。

综上所述,白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂治疗晚期复发性上皮卵巢癌患者,可显著改善患者临床疗效和生活质量,安全性较高,还可降低血清标志物水平,值得推广。但本次研究也存在一些局限性,病例数少,可能导致结果存在偏倚性,随访时间短,尚未对患者生存情况进行分析,期待后续研究延长随访时间、扩大样本量,以弥补本研究不足之处。