肝移植术后新发或合并恶性肿瘤患者化疗及靶向治疗的疗效与安全性

李智勇 张秀萍 李 芳 甘荷霞 苏志敏 王志明

肝移植受者新发恶性肿瘤或既往恶性肿瘤复发的风险增加[1-2],这可能与免疫抑制药物的使用有关。Loftus等[3]报道肝移植术后发生恶性肿瘤的风险约是移植前患者的4倍。一项病例对照研究显示,肝移植术后应用免疫抑制药物的患者中,结肠息肉与结肠癌的发生率呈升高趋势[4]。随着我国肝移植技术的提高,肝移植患者总生存时间(OS)的延长,移植术后新发恶性肿瘤患者逐渐增多,目前尚缺乏移植术后合并恶性肿瘤患者相关治疗指南。我们报道7例肝移植后新发或合并恶性肿瘤患者接受化疗及靶向治疗的情况,观察并分析疗效与不良反应情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本中心2010年6月至2019年8月收治7例肝移植术后合并恶性肿瘤患者,其中,男性6例,女性1例,年龄50～68岁,中位年龄59岁。患者一般情况可,PS评分1～2分。7例患者中,5例(例1-4)为肝移植术后出现新发恶性肿瘤;1例(例6)为结肠癌肝转移,多线治疗后耐药,肝转移病灶进展(无肝外转移),行肝移植手术,移植术后出现移植肝、骨转移。另1例(例7)为肝未分化肉瘤,无肝外转移,行肝移植手术,肝移植术后出现腹盆腔、胸膜转移。移植肝发生转移的病例有3例(例1,2,4)。患者的一般资料见表1。

表1 患者基本资料

1.2 抗肿瘤肿瘤方法

根据患者肿瘤病理类型、基因突变类型,以及年龄、体力状态等,选择化疗方案及靶向药物,治疗过程中根据不良反应及耐受情况调整剂量。

1.3 临床疗效评价

从肝移植术后接受抗肿瘤治疗(化疗及靶向治疗)起,记录治疗反应情况。疗效评估参考RECIST 1.1,分为完全缓解(complete response,CR),部分缓解(partial response,PR),疾病进展(disease progression,PD)。统计无疾病进展时间(progression-free survival,PFS)、总生存时间(overall survival,OS)。

2 结果

2.1 临床疗效

结果见表2所示(末次随访时间:2020年9月30日)。2例(例1、2)新发结肠癌患者合并同时性移植肝转移,使用西妥昔单抗或贝伐珠单抗,移植肝转移灶明显缩小,均取得PR的疗效。2例(例6、7)局限于肝脏部位的转移恶性肿瘤和原发肉瘤行肝移植手术,分别在移植术后4、5个月出现肿瘤复发转移,考虑移植前肿瘤已处于晚期以及移植后免疫抑制等因素有关,再次给予抗肿瘤治疗疗效不佳。

表2 疗效及不良反应

2.2 相关不良反应

由表2可见,治疗过程中,7例患者除皮疹、口腔溃疡、胃肠道反应外,均未出现移植肝排斥反应、严重肝功能损害等与肝移植相关并发症。其中,4例出现1级皮疹及胃肠道反应,对症处理后相关症状缓解;1例出现4级皮疹,3级口腔溃疡,予延迟西妥西单抗及化疗,西妥昔单抗及5-FU剂量下调,皮疹及溃疡恢复至1级。1例出现2级皮疹,1级恶心呕吐,停用化疗及靶向治疗,FK-506减量及对症支持治疗后症状好转。

3 讨论

新发恶性肿瘤是肝移植术后常见远期合并症,是导致肝移植受体晚期死亡的主要原因之一[5]。据国外文献报道[6-7],肝移植术后新发肿瘤发生率3.1%～16.5%,其1、5、10年总体预期生存率分别为70%、48%和39%。国内外肝移植术后新发恶性肿瘤的好发部位和类型也明显不同。国外肝移植术后最主要的新发恶性肿瘤为皮肤癌和移植后淋巴增殖性疾病 (posttransplant lymphoproliferative disorders,PTLD),其余主要类型为结直肠癌、头颈癌、肺癌、宫颈癌、泌尿系肿瘤等[8-11]。而国内发生率最高的恶性肿瘤为消化道肿瘤和PTLD[12-16]。肝移植术后新发恶性肿瘤的危险因素主要包括:年龄、吸烟、免疫抑制剂、原发性胆汁性胆管炎、酒精性肝硬化和具有致癌潜能的病毒感染等[8,11,17,18]。

目前肝移植患者新发恶性肿瘤的治疗方案与一般肿瘤患者大致相同,主要包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗等[19],如肿瘤处于早期,建议手术并辅以化疗;如为进展期或晚期且手术无法根治,则建议采取化疗、放疗以及分子靶向治疗在内的综合治疗方案,以期延长受者生存时间和提高生活质量,但总体预后较差,50.5%患者因肿瘤进展致多器官功能衰竭死亡[12]。新发恶性肿瘤确诊后,应及时调整免疫抑制剂的方案及用量,文献报道原发病为酒精性肝硬化、移植后新发恶性肿瘤的患者,改用以依维莫司为主的免疫抑制剂可改善患者预后[20]。

本研究7例患者根据肿瘤病理类型、基因检测结果,以及年龄及体力状态等,选择化疗方案及靶向药物治疗,可控制肿瘤发展,部分患者达到部分缓解,OS 8～77个月,5例死于疾病进展,2例至末次随访仍带瘤生存,治疗不良反应与普通患者相似,以皮疹及消化道反应为主,药物剂量下调后不良反应减轻。

综上所述,肝移植患者新发或合并恶性肿瘤,仍可以继续接受化疗及分子靶向治疗,未见特殊与肝移植相关并发症,肝移植状态可耐受化疗及靶向治疗,且取得一定的疗效。肝移植术后新发恶性肿瘤预后与新发恶性肿瘤种类相关,本研究7例患者中,新发结肠癌患者在肝移植状态行化疗联合靶向治疗,取得较好疗效,而合并胃癌及未分化肉瘤的患者预后相对较差。