艾考糊精腹膜透析液应用于终末期肾病患者的研究进展*

李 瑶,普江琳 综述,周 竹 审校

(昆明医科大学第一附属医院 肾内科,云南 昆明 650032)

近些年,慢性肾脏病的患病率在全球呈现明显上升趋势,若患者对该病不引起重视,病情会逐渐恶化,最终将进展为终末期肾病,不得不接受肾脏替代治疗。腹膜透析是肾脏替代治疗中不可或缺的组成部分,其利用腹膜作为半透膜的原理,将透析液灌入患者的腹膜腔,使血液和透析液间进行物质交换,以达到清除体内代谢废物、保护残余肾功能纠正电解质紊乱的目的[1]。腹膜透析对血流动力学影响小,同时因其居家即可进行,避免了患者定期去医院的麻烦,比起血液透析,时间上相对更加自由。在新冠肺炎影响下的今天,腹膜透析的优势正不断彰显,成为越来越多的终末期肾病患者的选择,现报告如下。

1 传统的葡萄糖腹膜透析液和新型腹膜透析液—艾考糊精

目前,我国应用最广的仍是以葡萄糖作为渗透剂的腹膜透析液,但这种葡萄糖含量高的腹透液在生产和储存过程中产生的葡萄糖代谢终产物(glucose degradation products GDPs)和晚期糖基化终产物(advanced glycation end products AGEs)会导致腹膜新生血管形成和纤维化,还会刺激腹膜炎症因子的生成,长期使用将导致腹膜的结构和功能受损,造成超滤衰竭[2]。同时,对于合并糖尿病的终末期肾脏病患者而言,葡萄糖腹透液的应用也受到限制。因为葡萄糖的相对分子量小,进入腹腔后容易被人体吸收,导致渗透梯度不断下降,有效超滤时间缩短,从而导致超滤不理想。为了达到理想的超滤效果,往往需换用更高浓度的葡萄糖腹膜透析液,而使用这种高浓度的葡萄糖腹透液可能会引起胰岛素抵抗、代谢紊乱、肥胖等问题,影响患者的预后和生存质量。因此,寻找更为安全且有效的新型腹膜透析液成为近些年的研究热点。

艾考糊精是一种分子质量为13 000～19 000道尔顿的葡萄糖聚合物[3],约为葡萄糖相对分子质量的100倍[4]。它与正常血浆等渗,具有降解缓慢、不易被腹膜吸收、低葡萄糖含量及低代谢产物的特点,并通过形成胶体渗透压发挥作用,可维持较长时间(10～16h)留腹时超滤所需的渗透压,较传统的葡萄糖腹膜透析液有更高的超滤效率。超滤功能稳定持久,更易达到容量平衡,尤其适用于腹膜转运类型为高转运和高平均转运的患者及超滤衰竭、糖尿病患者。艾考糊精腹膜透析液因其形成的GDPs及AGEs少,较传统葡萄糖腹膜透析液来说具有良好的生物相容性,故有利于腹透患者腹膜结构及功能的维持。此外,艾考糊精腹膜透析液还可改善胰岛素抵抗,改善糖脂代谢、减少心血管危险因素,从而改善腹膜透析患者的预后和生存质量。

2 艾考糊精腹膜透析液的优势

2.1 超滤及液体管理

心血管疾病是导致透析患者死亡的主要原因,由于超滤减少、液体过量,患者容易发生高血压和心力衰竭。所以,实现液体的良好控制是透析治疗的重要目标之一。艾考糊精因分子量大、不易被腹膜吸收,故能维持较长的超滤时间,实现更好的容量管理[5]。Paniagua等[6]研究证实艾考糊精在腹膜转运类型为高转运和高平均转运的患者中超滤效率更高;而Lin等[7]一项比较葡萄糖腹膜透析液和艾考糊精超滤效果的研究显示,使用艾考糊精透析液后,所有腹膜转运类型中超滤量较基线均有所增加,说明在转运状态较或较低的患者中,也可以使用艾考糊精。由于艾考糊精可以更好的清除液体,改善液体平衡,所以能实现更好的血压控制和降低心力衰竭发生的风险[8,9]。Wang等[10]对5462例新诊断的终末期肾病患者的调查发现,在合并糖尿病的腹膜透析患者中,使用艾考糊精的患者心力衰竭发生率比不使用艾考糊精的患者低37.5%;在不合并糖尿病的腹膜透析患者中,使用艾考糊精的患者心力衰竭发生率比不使用的低30.4%,说明艾考糊精溶液可降低超滤衰竭的风险,控制慢性心力衰竭[11]。

2.2 腹膜保护

与葡萄糖腹膜透析液不同,艾考糊精是等渗的,渗透压为284 mOsmol/L,更接近人体生理需要[2]。艾考糊精腹透液中GDPs水平较低,减少了糖毒性对腹膜的损伤因而具有更好的生物相容性。有研究发现,由葡萄糖腹膜透析液产生的AGEs可与腹膜细胞受体结合刺激多种细胞因子释放,诱导局部及系统性炎症反应,GDPs沉积于血管壁及腹膜间质,增加血管通透性,破坏腹膜结构及功能。研究还显示长期暴露于葡萄糖膜透析液,会导致血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor VEGF)和碱性成纤维细胞生长因子(basic fibroblast growth factor bFGF)表达增加,AGEs的积累和AGE受体(RAGE)的上调,而这些在艾考糊精腹膜透析液组中得到改善,新血管生成和间皮下纤维化发生减少。这些结果均表明,艾考糊精腹膜透析液具有潜在的保护腹膜功能的作用。Higuchi等[12]研究还发现,酸性的艾考糊精腹膜透析液比起中性的艾考糊精腹膜透析液有更高的α平滑肌肌动蛋白、1型和3型胶原蛋白以及P21 mRNA表达,说明酸性的艾考糊精腹透液促进了上皮-间充质转化、纤维化,证实了中性艾考糊精腹膜透析液在减缓腹膜纤维化方面优于酸性艾考糊精。

2.3 小分子溶质清除和代谢调控

腹膜透析的目标之一是有效清除肌酐和尿素氮等代谢废物,艾考糊精腹膜透析液在该方面也显示出优势。Lin等[7]研究发现,使用艾考糊精后,所有转运类型的患者肌酐清除率与基线相比均升高,并且在腹膜转运类型为高转运、高平均转运和低平均转运的患者中肌酐清除效果较葡萄糖组明显。

对于超滤下降的患者来说,腹膜透析后期往往需要换用高浓度的葡萄糖腹膜透析液,而高浓度的葡萄糖腹膜透析液容易导致高血糖、高胰岛素血症、肥胖等代谢问题,在腹膜透析液中应尽量减少葡萄糖作为渗透剂的使用。艾考糊精含糖量低,有助于改善代谢紊乱,降低腹膜透析相对于血液透析在糖尿病肾病患者中的生存劣势,特别是对于老年患者[13,14]。Paniagua等[6]的随机对照试验发现,与基线相比,艾考糊精组患者葡萄糖暴露减少,葡萄糖吸收少,代谢改善方面优于葡萄糖组。类似的结果在其他研究中也被证实,一项纳入13项研究共850名患者的Meta分析显示,艾考糊精比葡萄糖腹透液更能降低血浆总胆固醇。虽然部分临床研究的结果发现艾考糊精和葡萄糖腹膜透析液在改善空腹血糖方面无差异,但整体的研究结果提示艾考糊精对腹膜透析患者的脂质代谢有着积极的作用。Gökçay等[15]研究发现,使用艾考糊精可能会增加血清生长素释放肽浓度。血清生长素释放肽是一种调节食欲的激素,其可以促进饥饿感,增加患者食欲,但是结果发现使用艾考糊精后并未对体重指数(BMI)产生显著影响,表明艾考糊精可以帮助控制体重。

2.4 安全性良好

艾考糊精导致的不良反应主要有皮疹和腹膜炎。皮疹多为轻度或中度,通常在治疗早期出现,自限性强,停药后不留后遗症。腹膜炎可能由透析液中污染物质或超敏反应引起。目前有研究显示艾考糊精腹膜透析液可能增加腹膜炎的发生率,但也有研究结果表明使用艾考糊精和葡萄糖腹膜透析液治疗的患者腹膜炎发生率无差异。系统评价也未提示艾考糊精和葡萄糖腹膜透析液治疗后2组的不良事件发生的风险有差别。长期透析的过程中,炎症会导致腹膜溶质转运速率增加,而使用生物相容性更好的艾考糊精腹膜透析液的患者可以避免与腹膜炎相关的溶质转运增加[16]。Tzvi-Behr等[17]还报道过一例使用艾考糊精时嗜酸性粒细胞极度增多的病例,该患者在停用艾考糊精后嗜酸性粒细胞恢复正常,但再次使用时又出现嗜酸性粒细胞增多的现象,不过嗜酸性粒细胞增多与腹膜炎无关,说明艾考糊精用于治疗终末期肾病安全性良好。

3 展望和总结

总之,艾考糊精比葡萄糖腹膜透析液有更优的生物相容性[18],在超滤、小分子溶质清除、腹膜保护、代谢调控等方面优于葡萄糖腹膜透析液。还有研究显示,艾考糊精还能降低腹膜透析患者卒中和房颤发生的风险[19]。此外,艾考糊精在治疗卵巢癌方面也具有潜在的优势。Fisher等[20]发现腹腔内给予Autotaxin(ATX 一种分泌型溶血磷脂酶D)可能对卵巢癌患者有益。因艾考糊精为聚合物,可与ATX结合使其在腹腔内清除速率减慢,从而发挥长效作用。目前在腹膜透析领域,开展艾考糊精相关的临床研究存在的问题有:(1)随访时间从几周、几月到几年不等,导致不同实验间结果差异大;(2)对于随访时间太短的研究来说,无法得出艾考糊精的有效性能否长期维持的结论;(3)目前在艾考糊精是否能够改善患者的健康状况和生存质量方面,研究还相对缺乏;(4)使用艾考糊精后虽然未发现嗜酸性粒细胞增多与腹膜炎有关,但只是个案报道,嗜酸性粒细胞计数变化与不良反应的发生有无关系还需要探讨;(5)目前,国内应用较多的是酸性艾考糊精腹膜透析液,对于中性PH的艾考糊精腹膜透析液的研究还不多,仅发现其有抑制纤维化、保护腹膜的功能。因此,还需更多的大规模前瞻性研究进一步证实艾考糊精的有效性和安全性,经过大量的研究验证后,相信艾考糊精会成为终末期肾病腹膜透析患者的合适选择。