2型糖尿病患者中CA19-9水平及其临床意义研究

邵丽梅,陈子鑫,马 润,巴雪娇,马冰洁,周 涛

(昆明医科大学第二附属医院 检验医学科,云南 昆明 650101)

2010年美国糖尿病协会(American Diabetes Association ADA)和美国癌症协会(American Cancer Society guideline ACS)联合发表了一项共识[1]表明2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus T2DM)患者患癌症的风险更高,Chen等[2]对19 个亚洲前瞻性队列中进行汇总分析表明糖尿病死于癌症的风险将增加 26%,其中以消化道系统肿瘤如结直肠癌、肝癌、胆管癌、胰腺癌等死亡风险较大。糖类抗原 CA19-9(Carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、糖类抗原CA50(Carbohydrate antigen 50,CA50)及糖类抗原CA724(Carbohydrate antigen 742,CA724)均广泛用于消化道癌症(如胰腺癌、结直肠癌、胃癌等)的辅助诊断[3,4]。已有较多文献研究报道[5]在T2DM患者中CA19-9升高,具体原因不明。本研究以2021年6月-12月在昆明医科大学第二附属医院就诊的201例T2DM患者为主要研究对象,探讨在T2DM患者中消化道肿瘤标志物CA19-9升高与临床指标的相关性,并对CA19-9升高与T2DM患者高胰腺癌发病率的临床意义进行总结,现报告如下。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究,选取2021年6月-2021年12月在昆明医科大学第二附属医院住院的201例T2DM患者为糖尿病组,再根据CA19-9水平是否超过中位数(22.04U/mL)分为低CA19-9组和高CA19-9组。纳入标准:符合《中国糖尿病防治指南 2020年版》中T2DM诊断标准的糖尿病患者,具体标准如下:有糖尿病典型临床症状且空腹血糖≥7.0mmol/L或(且)随机血糖、口服葡萄糖耐量试验2 h 血糖≥11.1mmol/L的就诊患者,或既往已诊断为糖尿病正在服用降糖药但血糖控制不达标的患者。排除标准(1)根据病历排除有胰腺癌特异性症状的患者,如明显的黄疸、右上腹疼痛或严重的体重减轻患者;(2)胰腺癌患者;(3)有其他恶性肿瘤病史者;(4)1型糖尿病患者。同期选择108例50岁以上无糖尿病、胰腺癌及其他恶性肿瘤病史的至本院体检中心行健康体检者作为对照组。

1.2 方法

符合纳入标准的入组者完善性别、年龄、空腹血糖(fasting blood-glucose FPG)、糖化血红蛋白(Glycosylated Hemoglobin,Type A1C HbA1c)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol Non-LDL-C)、TC、TG、HDL-C、LDL-C,胃肠道肿瘤标志物(CA19-9、CA50、CA724)等资料收集;糖尿病患者还应完善病程、餐后1 h血糖(1-hour post-meal blood

glucose 1HPG)、餐后2 h血糖(2-hour post-meal blood glucose 2HPG)、空腹C肽(Fasting c-peptide FCP)等临床资料收集。再请有经验的临床医生通过患者临床症状及尿酮体等指标判断患者有无糖尿病酮症。

CA19-9、CA50、CA724、FCP采用磁微粒化学发光法进行测定,试剂均由某公司生产,测定仪器型号AutoLumo A2000 Plus,由某公司生产。HbA1c的检测采用免疫比浊法在Roche Cobas C501 上测定,FPG、1HPG、2HPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C均在贝克曼AU5800自动生化分析仪上检测。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 糖尿病组与对照组的一般临床资料比较

糖尿病组与对照组比较,2组间年龄、CA724比较无统计学意义(P>0.05),糖尿病组FPG、HbA1c、TG、CA19-9、CA50高于对照组,糖尿病组TC、HDL-C、LDL-C、Non-LDL-C均低于对照组,比较有统计学意义(P<0.05),见表1。

表1 糖尿病组与对照组一般临床及临床指标比较

2.2 T2DM患者高CA19-9组和低CA19-9组中各临床指标及肿瘤标志物比较

T2DM患者按CA19-9是否超过中位数(22.04U/mL)分为低CA19-9组和高CA19-9组进行比较,患者年龄、T2DM病程、1HPG、FCP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Non-LDL-C、CA7242组之间无统计学差异(P>0.05);高CA19-9组糖尿病酮症发生率、FPG、2HPG、HbA1c、CA50显著高于低CA19-9组,且结果有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 T2DM患者低CA19-9组与高CA19-9组各临床指标及肿瘤标志物比较结果

2.3 影响血清CA19-9水平的多因素线性回归分析

以CA19-9水平为因变量,将上述可能与CA19-9水平相关的临床指标纳入多因素线性回归分析。结果显示,HbA1c、FPG、CA50 与CA19-9水平具有独立相关性(分别为β′=0.054,P=0.003、β′=-0.046,P=0.019、β′=0.986,P<0.0001),见表4。

表4 血清CA19-9水平的多因素线性回归分析结果

2.4 按糖化血红蛋白中位数分组CA19-9、CA50、CA724的变化

将糖尿病组按HbA1c的四分位数分位四组(Q1:6.72%±0.61%,Q2:8.59%±0.56%,Q3: 10.22±0.49%,Q4:12.86±1.69%)CA19-9、CA50随着HbA1C的升高呈上升趋势,且比较有统计意义(分别为F=3.03、P=0.03,F=3.37、P=0.02),CA724组间比较无统计学意义(F=0.87,P=0.45),见图1。

图1 按HbA1C四分位数分组CA19-9、CA50、CA724的变化特点

3 讨论

有较多文献[6]提出CA19-9低浓度升高可见于胆管阻塞、胆囊炎、急性及慢性胰腺炎等疾病,且大部分学者认为胰腺炎的发生与脂代谢紊乱有关[7]。在本研究中糖尿病组与健康对照组比较,在糖尿病组中存在明显脂代谢紊乱(TC、HDL-C、LDL-C、Non-LDL-C显著低于对照组)且CA19-9、CA50显著高于对照组,糖尿病明显存在脂代谢紊乱与之前较多文章结论一致[8];为了进一步排除脂代谢紊乱可能是CA19-9升高的影响因素,笔者对糖尿病组按CA19-9中位数进行分组比较,结果提示2组间脂代谢指标无统计学意义(P均>0.05),表明T2DM患者中CA19-9升高与脂代谢紊乱无关。在高CA19-9组空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、CA50明显高于低CA19-9组,通过多因素线性回归分析提示CA50、空腹血糖、糖化血红蛋白升高是CA19-9升高的独立相关因素。CA19-9升高与血糖状态独立相关的观点与之前王国凤[9]等人的研究观点一致,目前认为T2DM患者CA19-9、CA50的异常增高与长期血糖不受控制的“糖毒性”导致消化道损伤有关[1]。

随着近几年对胰腺癌和CA19-9的深入研究,发现CA19-9不仅用于评估胰腺癌的分期、预后,还是胰腺癌可切除性、复发性和疗效观测的生物标志物和预测因子,更是胰腺癌的启动子[10]。CA19-9[10-13]通过糖基化蛋白、结合e-选择素、加强血管生成和介导免疫反应等方式,在促进肿瘤生长方面发挥着重要作用,这使CA19-9成为胰腺癌的一个有吸引力的治疗靶点。在本文研究中随着糖化血红蛋白的升高,CA19-9、CA50逐渐升高,且血糖不稳是CA19-9升高的独立危险因素。结果也说明了T2DM患者控制血糖稳定以减少CA19-9升高对胰腺癌的发生发展的促进作用,进而降低T2DM患者发生胰腺癌的风险的重要意义。国外有研究表明[14]在糖尿病诊断后1年内检测出高CA19-9(>37 U/mL)组与低CA19-9患者组相比,患胰腺癌的风险增加5.57倍,也侧面证实了本文严格控制T2DM患者血糖,从而将CA19-9控制在较低水平的重要性的论点。此外,CA50作为一种在细胞恶变时糖基转化酶重新被激活而表现升高的非特异性广谱肿瘤标志物,在多种恶性肿瘤中升高,尤其是胰腺癌患者中升高明显[15]。在本研究随着糖化血红蛋白的升高,CA50逐渐升高的结论,也进一步证明了血糖控制不稳对胰腺癌的促进作用。

综上所述,CA19-9作为胰腺癌的启动子,在促进胰腺癌的发生发展中起到重要的作用,在本文研究中T2DM患者肿瘤标记物CA19-9水平与空腹血糖、糖化血红蛋白的水平独立相关,提示临床医生应严格控制血糖,从而使CA19-9控制在较低水平,以减少CA19-9对胰腺癌的发生发展的促进作用,进而降低T2DM患者发生胰腺癌的风险。