CYP2C19*1/*2 基因型颈动脉支架植入术后晚期急性支架内血栓栓塞1 例

陶永军 王文敏 徐小辉

1 病历摘要

患者，女，69 岁，因“头晕半天”于2021 年6 月21 日入院。既往有高血压病、2 型糖尿病及脑梗死病史多年。入院前两个月因冠心病行冠状动脉支架植入术，术后长期口服“阿司匹林肠溶片100 mg、硫酸氢氯吡格雷片（波立维）75 mg、阿托伐他汀钙片20 mg，每日1次”等药物治疗。入院查体：血压152/96 mm Hg，神志清，言语流利，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，直接对光反射存在，眼球活动正常，未见眼震，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，颈软；右下肢肌力5-级，余肢体肌力5 级，四肢肌张力正常，腱反射存在，双侧巴氏征阴性，浅感觉检查阴性，余神经系统查体未见明显异常。住院期间查头颈部CT 血管成像提示“双侧颈内动脉虹吸部管壁斑点钙化并狭窄，左侧颈内动脉交通段动脉瘤，右侧颈内动脉眼段小动脉瘤可能，建议数字减影血管造影检查”。完善术前准备并签署知情同意书后，于7 月1日全身麻醉下行经皮全脑血管造影+左颈内动脉后交通段动脉瘤支架辅助下弹簧圈介入栓塞术。术中见左侧颈内动脉后交通段有一约3.2 mm×5.2 mm 宽颈不规则动脉瘤，左后交通动脉从瘤侧壁处发出（图1）；右侧颈内动脉眼段有一约3.0 mm×4.1 mm 不规则相对宽颈动脉瘤。术中左侧颈内动脉后交通段动脉瘤弹簧圈填塞致密，支架贴壁良好（图2），手术过程顺利，术后患者无明显不适。出院后门诊定期随访，并坚持长期口服“阿司匹林肠溶片100 mg、波立维75 mg、阿托伐他汀钙片20 mg，每日1 次”等药物治疗。

图1 经皮全脑血管造影

图2 经皮全脑血管造影

患者于12 月23 日10:30 左右家中休息时突发言语不能，伴右侧肢体无力，遂至我院急诊，行头颅CT 平扫“未见颅内出血”。专科查体：血压124/56 mm Hg，嗜睡状，呼之能睁眼，运动性失语，查体欠合作，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，直接对光反射存在，双眼向左侧凝视，右侧鼻唇沟稍浅，伸舌不合作，颈软；四肢腱反射对称存在，右侧肢体肌力2 级，左侧肢体活动自如，四肢肌张力正常，双侧巴氏征未引出，余神经系统查体欠合作，神经功能缺损评分（NIHSS）16 分。患者起病时间短，小于6 小时，NIHSS 评分大于6 分，考虑存在大血管病变。结合患者有“左侧颈内动脉后交通段支架植入”手术史，支架内血栓栓塞首先考虑。排除禁忌证，签署阿替普酶静脉溶栓及血管内治疗知情同意书后，于12:31 予阿替普酶（总量30 mg，因患者右侧颈内动脉眼段不规则动脉瘤未处理，溶栓出血风险相对较高，充分评估风险后按0.6 mg/kg 给药）3 mg 静脉推注1 分钟，余27 mg 微泵维持1 小时。期间患者神志较前稍好转，但仍难以言语，牙龈少量出血。专科查体：神志基本清，完全运动性失语，查体欠合作，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，直接对光反射存在，双眼向左侧部分凝视，右侧鼻唇沟稍浅，伸舌居中，颈软；四肢腱反射对称存在，右侧肢体肌力3 级，左侧肢体肌力5级，四肢肌张力正常，双侧巴氏征未引出，余神经系统查体欠合作，NIHSS 评分11 分。患者症状较前改善，考虑溶栓后闭塞大血管部分再通。完善术前准备，急诊桥接行脑动脉造影术，术中见左颈内动脉后交通段动脉瘤已致密填塞，支架内可见血栓，远端分支血流通畅良好（图3）。术中诊断“急性颈动脉支架内血栓栓塞”基本明确，遂造影导管内予阿替普酶5 mg 稀释后缓慢注射，复查造影见支架内血栓较前明显缩小。继续导管内予替罗非班10 mL 分多次稀释后缓慢注射，再次造影见血栓进一步减小，仅少许残余血栓附着支架，远端分支血流通畅良好（图4、5），术中顺利。

图3 动脉血管造影

图4 动脉血管造影

术后第2 天，患者神志清，言语欠流利，右侧肢体无力症状有明显改善。专科查体：神志清，言语不利，双侧瞳孔等大等圆，直径约3 mm，直接对光反射存在，双侧眼球活动自如，右侧鼻唇沟稍浅，伸舌居中，颈软；四肢腱反射对称存在，右侧肢体肌力4 级，左侧肢体肌力5 级，四肢肌张力正常，双侧巴氏征未引出，余神经系统查体未见明显异常，NIHSS 评分2 分。行头颅MR 平扫提示：左侧半卵圆区、左枕叶急性腔隙性脑梗死（图6）。考虑患者术后坚持双重抗血小板聚集治疗，期间无停药，推断可能存在药物抵抗风险。遂予患者行抗血小板药物个体化用药基因检测，结果提示氯吡格雷CYP2C19 基因型为*1/*2。鉴于其抗血小板作用差，予停用，改为“替格瑞洛60 mg，每日两次”“阿司匹林肠溶片100 mg，每日1 次”口服双重抗血小板聚集治疗。患者出院后按时服药，门诊随访至今，无明显新发不适。

图6 头颅MR 平扫

2 讨论

颈动脉支架植入术是一种能替代颈动脉内膜剥脱术的有效治疗手段，也是颅内动脉瘤弹簧圈栓塞术中重要的辅助治疗手段。颈动脉支架内血栓形成是围手术期血栓栓塞事件中严重的并发症之一，急性颈动脉支架内血栓形成临床罕见，引起支架内血栓的因素主要有抗血小板药物治疗不足、非医嘱停药、抗血小板药物耐药、高凝状态、支架内斑块突出、血管痉挛、血管内膜损伤及支架贴壁不良等[1]。本例患者长期坚持服用抗血小板药物治疗，期间无停药，无明显高凝状态，术中支架贴壁良好，推断抗血小板药物耐药可能是支架内血栓形成的主要原因之一。检测患者抗血小板药物的基因，结果提示氯吡格雷的基因型为CYP2C19*1/*2。

氯吡格雷是一种前体药物，主要通过肝脏中的CYP2C19 酶代谢产生具有活性的抗血小板代谢产物。CYP2C19 不同基因型影响其编码酶的活性及氯吡格雷的代谢速率，从而影响其抗血小板聚集的效果。CYP2C19*1是能正常编码酶活性的功能等位基因，而CYP2C19*2 和*3 则是导致酶活性丧失的非功能性等位基因。CYP2C19功能等位基因缺失的患者，氯吡格雷的活性代谢物水平较低，与正常等位基因的患者相比，血小板聚集的抑制作用减少，存在氯吡格雷抵抗的风险[2]。本例患者氯吡格雷的基因型为CYP2C19*1/*2，推断*2 非功能性等位基因的携带导致氯吡格雷的活性代谢产物少，抗血小板聚集作用差，导致支架内血栓形成。另外，约有28%的欧洲人至少有1 个功能等位基因缺失，而在非洲及亚洲人群中功能缺失基因分别占到42%与59%[2]。提示CYP2C19 非功能性等位基因的基因型存在种族差异，特别是在亚洲人群中，非功能性等位基因的携带远高于其他种族人群。笔者认为，在准备进行颈动脉支架植入术的患者中，有必要进行抗血小板药物的基因型检测，特别是在亚洲人群中。

因氯吡格雷CYP2C19 的基因多态性影响其疗效，美国食品与药品管理局在2010 年3 月发布了氯吡格雷抵抗的“黑框警告”，建议在氯吡格雷抵抗患者中，医生可考虑药物的替代治疗。替格瑞洛作为新一代血小板P2Y12受体拮抗药，不依赖肝脏转化代谢，抗血小板作用不受CYP2C19 基因的影响[3]，已广泛用于治疗急性冠脉综合征。根据氯吡格雷CYP2C19 基因型的检测结果更换药物替格瑞洛，能降低中国患者心血管事件的发生率[3]。但与氯吡格雷相相比，替格瑞洛的高血小板抑制率可能会导致更多的出血事件发生[4]。虽然上述研究均出自心血管疾病患者，但笔者认为，上述研究的结果可能也适用于神经介入的患者，这一假设需要进一步的研究证实。本例患者氯吡格雷的基因型为CYP2C19*1/*2，果断停用氯吡格雷，替换为替格瑞洛联合阿司匹林肠溶片抗血小板聚集治疗，剂量选择“替格瑞洛60 mg，每日两次”。患者出院后随访未有新发不适，期待后期的随访结果。对于氯吡格雷抵抗的患者，增加氯吡格雷的治疗剂量可能有效。在CYP2C19*2 杂合基因型中增加氯吡格雷剂量可减少其药物抵抗，而在存合基因型中则不能[5]。但CYP2C19*2基因携带的冠状动脉支架植入的患者中，大剂量的氯吡格雷剂量无法减少其药物抵抗[6]。笔者认为，上述不同的结论可能是因Collet 的研究中高剂量的氯吡格雷为900 mg，而Zhang 的Meta 分析中多数研究的高剂量是600 mg。大剂量氯吡格雷的服用，会增加颅内、皮下及内脏等部位的出血风险，也增加了患者的经济负担。在接受颈动脉支架植入术的患者中，多数血管基础情况偏差，既往或近期合并有脑梗死，而高剂量氯吡格雷的治疗将会带来颅内出血风险。笔者认为，在接受颈动脉支架植入治疗的患者中，如存在氯吡格雷药物抵抗，及时进行药物的替换可能比增加药物剂量获益更大。

患者一旦出现颈动脉支架内血栓栓塞，要积极快速地进行血运重建，以免出现严重的不良后果。支架内血栓栓塞的治疗方法，包括药物治疗（溶栓、溶栓联合抗凝或抗血小板等）与手术治疗（动脉内膜切开取栓、动脉内溶栓、血栓抽吸）等。本例患者出现了晚期急性颈动脉支架内血栓栓塞事件，经积极快速地进行静脉及动脉内溶栓，结果颈动脉闭塞后再通，患者预后良好。