微流体技术在农药制剂加工中的应用

高 翀，罗青远，秦敦忠，曹雄飞

(江苏擎宇化工科技有限公司，江苏 扬州 211400)

近年来，随着人们环保意识越来越强，能够安全、清洁、高效、节能并且持续地生产农药微囊悬浮剂(CS)成为发展趋势之一[1]。为达到这一目标，一方面从化学反应本身着手，根据不同的农药种类、使用方式等，采用合适的囊壁材料和合成路线，优化配方，进而消除环境污染，提高资源利用，减少能源消耗；另一方面从化学工程角度出发，在生产能力不变的情况下，在生产和加工过程中运用新技术和设备强化化工生产过程，极大地减小设备体积或者提高设备的生产能力和精细化控制能力，显著地提升能量效率，减少“三废”排放[2]。

微反应技术是指采用微细加工技术制作出微米级微通道网络结构，或者将各种微细管道把实验室大型设备集成在尽可能小的操作平台上，用以完成不同实验的技术，是20 世纪90 年代初兴起的一门新的技术[3]。近些年来，该技术在化学、生物学等领域得到广泛应用，它不仅使试剂的消耗降低，而且使实验效率提升，成本降低，充分体现了当今实验室设备微型化、集成化和便携化的发展趋势。

1 微流体技术发展必要性

1.1 政府提倡

近年来化工事故频发，每年因硝化、重氮化、烷基化爆炸的事故有上百起，据统计2019 年全国化工事故共发生150 余起，其中死亡人数高达291 人。应急管理部发布文件指出，对于反应工艺危险度为4 级和5 级的工艺过程，尤其是风险高但必须实施产业化的项目，要努力优先开展工艺优化或改变工艺方法降低风险，例如通过微反应、连续流完成反应；工业和信息化部发布的《石化化工行业鼓励推广应用的技术和产品目录》中，新型微通道反应器装备及连续流工艺技术也在其列。

1.2 环保压力大

传统反应釜持液量1 000～50 000 kg/釜，不合格产品造成固废或废液多；物料滴加或使用时敞口时间多，无组织气体排放难达标；接触面较大，洗涤废液多。

1.3 化工过程本质安全提高

国家首批监管的危险化工工艺如表1 所示，被监管的危险化工工艺都具有传质、传热要求高，持液量大，全流程自动化程度低，放大风险高等特点。

表1 国家首批监管的危险化工工艺

按照不同的分类方法，微通道反应器有多种类型。按应用分类，可以分为化学、生物中应用的微通道反应器和化学工程中应用的微通道反应器。微通道反应器有多种几何结构，最简单的是管式结构，还有板式结构、微通道结构以及集成试剂注射、混合、换热、溶剂交换、相分离等多种功能为一体的复合式结构。针对化学反应的特点，比如温度、压力、腐蚀性、比热容和电特性等，要选择合适的微通道反应器制作材料。制作材料有玻璃、硅、陶瓷、金属和聚合物等[4]。

对于分子水平的反应而言，微通道反应器的体积非常大，所以对反应机理和反应动力学特性影响甚小。其主要作用是对质量和热量传递过程的强化及流体流动方式的改进，因而比传统批次反应器具有更多的优势。

⑴换热效率和混合效率高

微通道反应器的尺寸属于微尺度范畴，所产生的直接优势就是扩散时间很短，混合过程很快。微通道反应器内传质和传热推动力会随之增加，从而扩大了单位面积和单位体积的扩散通量，这对于化学反应过程非常有利。相对传统反应器，微通道反应器能够有效强化传递或混合控制的化学反应过程，避免产生局部热点、浓度分布不均、短路流和流动死区等问题；并且微通道反应器具有的高效混合和快速传递性能，可以有效抑制不良反应的产生，提高反应产物的纯度和收率[5]。

⑵精确控制反应时间

微通道反应器中反应物的停留时间由微通道的长度和液流速度决定。微通道的长度越短，液流速度越快，停留时间也就越短。微通道反应器采取的是微管道中的连续流动反应，可以通过改变微通道的长度和流率精确控制物料在反应条件下的停留时间，一旦达到最佳反应时间就立即传递到下一步或终止反应，有效消除因反应时间长而产生的副产物。而在传统间歇反应器中，由于反应物加入的时间不同，经常会造成一部分先加入的反应物停留时间过长，导致副反应的产生。因此微通道反应器可以凭借精确控制停留时间的优良特性，提高产品的质量，还可以完成在宏观过程中无法完成的反应[6]。

⑶无放大效应

工艺放大是连接实验和工业生产的重要阶段，但是在放大过程中流动、传质和传热的“三传”问题很突出。微通道反应器的“数增放大”效应，即在扩大生产时不再需要对反应器进行尺度放大，只需并行增加微通道反应器的数量即可。在对整个反应系统进行优化时，只需对单个微通道反应器进行模拟和分析，这就避免了传统的从实验室规模到中试规模再到工业化规模的放大过程中所遇到的诸多问题，减少了操作费用，节省了空间，也避免了进行知之甚少的中试反应过程[7]。

⑷安全性高，过程绿色环保

微通道反应器可以有效地保证生产过程的安全，即使生产有毒有害物质，也能够将反应进行有效控制，很大程度上降低安全事故的危害性。同时，由微通道反应器等微型设备组成的微化学工厂能按时按地按需进行生产，从而克服运输和储存大批有害物质的安全难题。微通道反应器技术提高了产品的收率，减少了副产物的产生，降低了能耗和减少了辅助物质的使用等。同时微通道反应器可以有效减少化学研究和工业生产中的有害物质排放，实现绿色可持续发展[8]。

2 微囊悬浮剂制剂加工现状

近年来，人们环保意识越来越强，特别是国家农业部在2015 年下发《到2020 年农药使用量零增长行动方案》后，农药微囊剂因为能够降低农药的毒性、药害和对环境的污染，延长持效期和提高农药利用率等优点，成为农药剂型研发的热点之一。农药微囊剂是指利用天然或者合成的高分子材料形成核－壳结构微小容器，将农药包覆其中的农药剂型。它包括囊壁和囊芯2 部分，囊芯是农药有效成分，囊壁是成膜的高分子材料。其特点：①将油相和水相隔开，因此有些对水不稳定的农药活性成分如有机磷等，难以制成水乳剂和微乳剂(ME)，却可制成微囊剂。②抑制了因许多环境因素(如光、热、空气、雨水、土壤、微生物)和其他化学物质等造成的分解和流失，提高了药剂本身的稳定性，有利于生态和环境。③囊膜可抑制农药的挥发性，掩蔽其原有的异味，降低农药的接触毒性、吸入毒性和药害，减轻对人畜的刺激性和对鱼类的毒性等。④引入控制释放的功能，提高农药的利用率，延长其持效期，从而可减少施药的剂量和频率，改善农药对环境的压力。⑤为多种不同性能的农药活性物质的有效复配提供极大的方便。⑥囊膜的存在也改善了制剂的胶体和物理稳定性[9]。

农药微囊剂有多种制备方法，如界面聚合法、原位聚合法、溶剂蒸发法、复凝聚法等，其中原位聚合法和界面聚合法常用于生产放大[10-11]。原位聚合法是将囊材溶解在连续相中，通过改变条件使成囊材料沉积在两相界面上，常用脲醛树脂和密胺树脂作为壁材。界面聚合法是囊壁成膜反应发生在互不相溶的油水两相界面上，即通过剪切形成水包油乳状液滴后，在两相界面上聚合反应生成囊膜，常用壁材为聚氨酯或聚脲等。这2 种制备方法虽然能应用于生产，但相比传统剂型(如乳油、可湿性粉剂等)仍有较高的技术难度，工艺复杂、生产成本较高等。目前能应用于生产的主要是有机磷类和拟除虫菊酯类农药，且有效成分含量偏低，加工过程使用了较大比例有机溶剂，应用范围受限。大多数品种还停留在实验室配方研制阶段，放大生产仍存在不可控因素，且微囊剂制备一般伴随有化学反应，具有不可逆性，投资生产风险大。而国外的微囊技术相对成熟，并且有较多的高含量微囊剂品种，如陶氏75%毒死蜱微囊粒剂、巴斯夫45%二甲戊乐灵微囊悬浮剂等。因此，寻找一种稳定而又易于控制的制备微囊的方法，制备得到具有良好稳定性、渗透性的农药微囊具有非常重要的意义。

3 微流体技术在微囊制剂加工实践

微反应技术的以上优势对于微囊制备极为重要，这些优势通常在传统的宏观规模反应器或批次生产中是不可能实现的。因此，近年来微通道反应器逐步用于微囊制备。

2003 年，Bayer 课题组[12]研究了微通道反应器中不同流速的混合乳化效果，为工程应用提供了基础。2011 年，Harald 课题组[13]通过微流控技术制备聚脲微囊，并能精准控制粒径。2012 年，Chris Abel课题组[14]通过微流控技术一步法制备多重修饰的微囊。2018 年，Nowbahar 课题组[15]研究了微通道反应器通过界面聚合制备微囊的反应动力学，并提出了测量动力学方法。

江苏擎宇化工科技有限公司从2018 年进行基于微流体连续化制备微囊研究，2019 年，5 t/d 微通道连续流农药微囊合成系统已建成，2020 年通过界面聚合法，以聚氨酯或聚脲为壁材，连续化生产制备20%吡唑醚菌酯微囊悬浮剂、450 g/L 二甲戊灵微囊悬浮剂、30%氟乐灵微囊悬浮剂等农药制剂，并申请专利。如图1 所示，450 g/L 二甲戊灵微囊悬浮剂放置1 年后观察，样品粒度几乎没有变化，说明粒度稳定。表2 是传统制备工艺与微反应连续流工艺微囊悬浮剂制备工艺参数对比，体现出微流体连续化制备农药微囊悬浮剂优势。

图1 450g/L 二甲戊灵CS 样经时观察

表2 不同微囊悬浮剂制备工艺参数对比

4 表面活性剂对微囊制剂释放性能调控

表面活性剂对微囊制剂释放性能调控主要包括2 个方面：一是通过微通道连续化技术实现稳定可重复的农药微囊悬浮剂制备技术；二是基于应用场景为导向进行微囊精细化研究，其优势在于：①使用安全：降低原药的接触毒性、吸入毒性，减少对人、畜的危害，如高效氯氟氰菊酯、吡唑等；②环境友好：无溶剂水基化剂型，有效降低光解、淋溶损失，如二甲戊灵、氟乐灵等；③精准用药：缓释、速释、控释相结合，真正实现精准用药，如噻唑膦等；④利用率高、省力化：保持活性成分稳定性，提高农药的利用率，从而减少施药的剂量和频率，如酰胺类等。

江苏擎宇化工科技有限公司进行了表面活性剂调控氟乐灵微囊释放性能研究，如图2 所示。基于微流体方法制备氟乐灵微囊，分别加入3 种不同浓度的聚氧乙烯醚类表面活性剂，通过载玻片干燥法定性观测不同表面活性剂对微囊释放方式及释放形态的影响，结合动态透析法定量检测添加不同表面活性剂的微囊累计释放速率，通过铺展测试、静态接触角测试、静态表面张力仪、动态表面张力仪、动态干燥过程分析仪等研究了制剂的界面性能。结果表明：加入表面活性剂SP-4026SJ、SP-4062 的微囊释放速率明显高于不加表面活性剂的微囊悬浮剂，而SP-4026SJ 可显著提高微囊的释放速率更接近氟乐灵乳油剂型，改善了氟乐灵微囊悬浮剂的界面性能，调控微囊的释放速率。同时，取一定量9%吡唑醚菌酯微囊悬浮剂分散于水中，一段时间内通过显微镜观察，微囊在水中不破裂，保护了水生植物、动物的安全。

图2 表面活性剂对微囊制剂释放性能调控

5 微流体技术在农药制剂加工中应用展望

江苏擎宇化工科技有限公司在农药微囊制备和产业化方面也做了部分探索。通过界面聚合法，以聚氨酯或聚脲为壁材，连续化生产制备了20%吡唑醚菌酯CS、45%二甲戊灵CS 等，国内甚至国际尚未有见报道微通道反应器制备农药微囊剂的生产实例。通过搜索文献等资料，微通道反应器化工方面的应用更多的是药物合成等方向，应用于农药微囊制备的尚未查到。因此，开发基于微通道反应器的连续化农药微囊制备方法，简化加工工艺，缩小实验设备，精确控制微囊大小，减小微囊制作过程的放大效应等，将具有极大的工业价值。