血清白蛋白联合CatLet©冠状动脉评分预测急性心肌梗死患者预后

葛正阳 何怡 蒋廷波 贺永明

Gensini和SYNTAX （SYNergy between PCI with TAXUS™and Cardiac Surgery）评分是目前两个常用的冠状动脉解剖学评分，广泛应用于冠状动脉病变复杂性和严重性的评估，并可预测冠心病患者的预后［1-3］。但这两个解剖学评分的共同不足在于未考虑个体间冠状动脉变异，更无法半定量冠状动脉的供血范围。近来，新开发了一个冠状动脉树描述及病变评估（coronary artery tree description and lesion evaluation，CatLet©）系统，即CatLet©冠状动脉评分系统［4］。该评分系统的独特性在于可以解释冠状动脉变异，记录病变冠状动脉的严重性，以及半定量病变血管的供血范围。既往研究表明：CatLet©冠状动脉评分可预测急性心肌梗死患者的预后，且优于SYNTAX评分；纳入临床指标（年龄、左心室射血分数和血清肌酐）的CatLet©冠状动脉评分可更好地预测急性心肌梗死患者预后［5-6］，且重复性好［7］。

血清白蛋白作为一种人体中重要的蛋白质有许多功能。多项研究表明，血清白蛋白与心血管疾病的发生发展有关［8-10］。本课题组早在2004年就发现，低血清白蛋白水平是心房颤动（房颤）的独立危险因素［11-13］，进一步研究表明，血清白蛋白水平是中国汉族人群急性心肌梗死的独立危险因素［14-15］，低水平血清白蛋白（≤3.62 g/dl）使急性心肌梗死患者远期全因死亡率增加74%，心原性死亡率增加59%［16］。其他研究也表明，多因素校正后，血清白蛋白仍然是心血管疾病预后的强预测因子［17-23］。但血清白蛋白这一临床极易获得的指标尚未用于评估心血管疾病预后预测模型。因此，本研究假设血清白蛋白联合CatLet©冠状动脉评分可更好地预测急性心肌梗死患者的预后。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究系单中心回顾性研究，连续纳入2012年1月至2013年7月入住苏州大学附属第一医院心内科，因急性心肌梗死而行急诊经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）的434例患者。纳入标准，参考既往研究［5］。排除标准：（1）既往有支架置入史者；（2）陈旧性心肌梗死者；（3）不稳定型心绞痛者；（4）罪犯血管难以确定者；（5）心肌炎者；（6）心肌病者；（7）冠状动脉造影正常或狭窄＜50%者；（8）冠状动脉血栓栓塞者；（9）慢性闭塞病变者；（10）转至其他科室进一步治疗者。最终纳入符合标准的308例患者，所有患者均签署了知情同意书。临床试验注册：http：//www.chictr.org.cn，注册号：ChiCTR-POC-17013536。

1.2 CatLet©冠状动脉评分系统及其评分［4］

CatLet©冠状动脉评分系统可以反映冠状动脉变异，解释冠状动脉病变严重性及复杂性，并能预测患者预后［4］，其教程及计算器也可于网站http：//www.catletscore.com获取。该评分系统依据心肌17节段模型、竞争性供血法则与流量守恒定律推导而来。该评分系统的特征在于评估冠状动脉病变时，充分考虑了冠状动脉解剖变异，考虑了该病变血管的供血范围。根据CatLet©冠状动脉评分系统，右冠状动脉类型分为6类：零后降支型、唯一后降支型、小右冠状动脉型、普通右冠状动脉型、大右冠状动脉型、以及超大右冠状动脉型；左前降支类型分为3类：分别为短、普通以及长左前降支型；对角支类型分为3类：分别为小、中等以及大对角支型，最终得到54（6×3×3）种冠状动脉类型。每个病变的评分为该病变血管的权重因子与狭窄程度系数的乘积，血管狭窄直径为50%～99%时，其狭窄程度系数为2.0；血管完全闭塞时，其系数为5.0，所有病变评分之和为冠状动脉病变总得分［5］。该系统只对直径≥1.5 mm的血管且直径狭窄≥50%的病变进行评分，必要时进行评分修正，而对于不良病变特征（分叉、成角、扭曲、严重钙化、血栓、病变长度＞20 mm以及开口病变等）只做客观记录，不再评分。对于闭塞性病变，可出现3种状态评分：（1）闭塞状态下评分；（2）导丝通过/小球囊扩张后的非闭塞状态下评分；（3）狭窄解除后评分。对于非闭塞病变，则没有闭塞状态下评分。本研究采用了非闭塞状态下评分，研究其与终点事件之间的联系。CatLet©冠状动脉评分的计算实例见图1。所有纳入病例的冠状动脉造影结果由2名具有冠状动脉介入经验的医师进行评分，若评分不一致，由第3名研究者参与讨论决定［4］。

图1 CatLet©冠状动脉评分实例（箭头所示RCA 中段病变）Figure 1 An example of the CatLet© score （the non-occlusive lesion on mid RCA）

1.3 随访、研究终点及其定义

对所有入院的患者进行短信、电话或登门随访。收集患者在院期间的人口学资料、实验室检查、超声心动图结果，以及冠状动脉造影资料。在其他医院发生不良事件的患者，调取并复习了该患者的住院记录、出院记录以及造影资料。研究的主要终点为主要不良心脑血管事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE），定义为全因死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中/短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、缺血驱动的血运重建；次要终点为全因死亡和心原性死亡。研究终点采用了学术研究联盟（Academic Research Consortium）推荐的定义［24］。末次随访时间为2017年9月30日独立的临床事件委员会，在不知道CatLet©冠状动脉评分的情况下，对事件进行裁定。本研究随访成功率为100%。

1.4 样本量估计和统计学分析

CatLet©冠状动脉评分每增加1个单位，风险比为1.05，标准差为12.0。既往研究发现，在1.5年的随访中，事件概率约为15%［25］。如果将统计效能设定为0.9，双侧α设定为0.05，要得出一个安全可靠的结论，样本量至少需要205例患者，本研究最终纳入了308例患者［5］。采用Stata 15.1（State Corp LP，College Station，TX，USA）进行数据分析。连续变量通过Kolmogorov-Smirnov检验进行正态性检验，所有连续性变量均以均数±标准差（±s）表示。正态分布资料的比较采用单因素方差分析，非正态分布资料的比较采用Wilcoxon秩和检验。分类变量以例数及百分比表示，以卡方检验进行比较。缺失值采用多重插补法（25次）处理。单因素及多因素Cox回归分析以探究血清白蛋白和CatLet©冠状动脉评分与研究终点的相关性。本研究通过受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under curve，AU C）、净再分类指数（net reclassification index，NRI）及整体鉴别指数（integrated discrimination improvement，IDI）比较CatLet©冠状动脉评分单纯模型（简称单纯模型）与血清白蛋白联合CatLet©冠状动脉评分复合模型（简称复合模型）的区分能力。计算分类NRI时，通常使用事件率、二分之一事件率以及2倍事件率作为临床界值［26］。本研究的308例急性心肌梗死患者，MACCE为64例，事件发生率为20.8%，故本研究划分风险类别为：≤10%、10%～20%（包含20%）、20%～40%及≥40%。两种模型的校正精度通过Hosmer-Lemeshow拟合优度检验进行比较，并通过一致性曲线图进行展示。所有的统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共有434例患者，根据排除标准排除了126例，最终有308例患者纳入本研究。中位随访4.3（3.8，4.9）年，共发生64例（20.8%）MACCE，分别有47例（15.3%）心原性死亡和56例（18.2%）全因死亡。

2.1 临床基线资料

以血清白蛋白35 g/L为切点值，低白蛋白血症（血清白蛋白＜35 g/L）组患者37例，高白蛋白血症（血清白蛋白≥35 g/L）组患者271例。低白蛋白血症组比高白蛋白血症组患者CatLet©冠状动脉评分更高、年龄更大、血清肌酐值更高；但是具有更低的血清三酰甘油、总胆固醇、血清高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇值，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。两组患者左心室射血分数比较，差异无统计学意义（P＞0.05，表1～2）。

表2 两组患者的血管特征比较Table 2 Angiographic characteristics grouped by dichotomized serum albumin levels at 35 g/L

2.2 血清白蛋白、CatLet©冠状动脉评分及其与心血管事件的相关性

单因素Cox回归分析表明，血清白蛋白和CatLet©冠状动脉评分均为MACCE、全因死亡和心原性死亡的独立危险因素。在多因素分析中，校正了年龄、血清肌酐、左心室射血分数、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油和总胆固醇之后，CatLet©冠状动脉评分和血清白蛋白仍为MACCE和心原性死亡的独立预测因子（表3）。

表3 血清白蛋白、CatLet©冠状动脉评分及其与心血管事件的单因素和多因素分析Table 3 Univariate and multivariable-adjusted analysis of serum albumin，CatLet© score，and their associations with cardiovascular events

2.3 CatLet©冠状动脉评分复合模型和单纯模型之间的区分能力

复合模型和单纯模型不同研究终点的AUC值见图2。结果表明，复合模型均比单纯模型具有更大的AUC值，其中MACCE和全因死亡，两者差异均有统计学意义（均P＜0.05），心原性死亡呈现明显差异趋势，尽管未达统计学意义。

图2 CatLet©冠状动脉评分单纯模型与复合模型的ROC 曲线及其比较：MACCE（A）、全因死亡（B）以及心原性死亡（C）Figure 2 ROC curves and their comparisons between the stand-alone CatLet© score and the adjusted CatLet© score for MACCE（A），all-cause death （B），and cardiac death （C）

发生MACCE的患者由CatLet©冠状动脉评分复合模型再分类后（表4），17/64（26.6%）有事件的患者移至较高的风险类别（向上分类），7/64（10.9%）被移至较低的风险类别（向下分类），因此，净获益为15.7%。在无事件的患者中，67/244（27.5%）患者下移，32/244（13.1%）患者上移，净获益为14.4%；因此，分类NRI为30.1%（P＜0.01）。按照同样的方法，4.3年随访中，心原性死亡和全因死亡的NRI分别为0.28（P＜0.010）和0.32（P＜0.010，表4～5）。表4集中展示了以MACCE、全因死亡及心原性死亡为研究终点时，复合模型相较于单纯模型的分类总体NRI、连续总体NRI及IDI均大于0（P＜0.05），说明复合模型较单纯模型有明显的改善作用。

表4 MACCE 在CatLet©冠状动脉评分单纯模型和CatLet©冠状动脉评分复合模型中重新分类Table 4 Reclassif ciation of study participants into diff erent risk categories with major adverse cardiac and cerebrovascular events as an outcome between the stand-alone CatLet© score and the adjusted CatLet© score

2.4 模型的校正度（Calibration）

两个模型分别以MACCE、全因死亡和心原性死亡为研究终点时所做的校正曲线见图3，并进行了两个模型 的Hosmer-Lemeshow拟合优度检验。结果显示，在以MACCE和心原性死亡作为研究终点时，复合模型的校正度优于单纯模型（较小的χ2值和较大的P值）；而以全因死亡作为研究终点时，复合模型的校正度并未显著恶化（P=0.73）。

图3 CatLet©冠状动脉评分单纯模型和复合模型校正图：MACCE（A 和a）、全因死亡（B 和b）以及心原性死亡（C 和c）Figure 3 Calibration plots of the stand-alone CatLet© score and the adjusted CatLet© score with respect to MACCE （A and a），All-cause death （B and b），and Cardiac death （C and c）

3 讨论

本研究发现，血清白蛋白联合CatLet©冠状动脉评分的复合模型优于CatLet©冠状动脉评分单纯模型，可更好地预测急性心肌梗死患者的临床预后，且具有较好的校正度。

本研究中，CatLet©冠状动脉评分越高，急性心肌梗死患者发生不良事件的可能性越大，这与本课题组既往研究结果一致［5-6，27］。该冠状动脉评分系统是一个基于血管解剖的评分系统，不包含任何临床因素。然而，既往研究已经表明临床因素可以改善血管解剖评分系统的预测能力。例如，将SYNTAX评分和ACEF［年龄（age），肌酐（creatinine），左心室射血分数（left ventricular ejection fraction）］评分相乘得到的临床S Y N TA X 评分优于单纯SYNTAX和ACEF评分，其MACCE和全因死亡C指数均有显著增加［28-29］；包括临床指标的Logistic临床SYNTAX评分，其预测预后能力也优于单纯SYNTAX评分［30］。

一项针对接受PCI手术的ST段抬高型心肌梗死患者进行的中位数42个月的随访研究显示，入院时的低白蛋白血症 （＜3.5 g/dl）是死亡（HR2.98，95%CI1.35～6.58，P=0.007）和发生心力衰竭（HR2.96，95%CI1.44～2.08，P=0.001）的独立危险因素［20］。既往研究也发现，低血清白蛋白（≤3.62 g/dl）与首发心肌梗死患者的远期全因死 亡（HR1.74，P=0.003）、心血管死亡（HR1.64，P=0.022）和心原性死亡（HR1.59，P=0.048）独立相关［16］。本研究中血清白蛋白与急性心肌梗死患者多种结局密切相关，且低血清白蛋白（＜35 g/L）人群CatLet©冠状动脉评分更高，预后更差。本研究发现，结合了血清白蛋白的复合模型可更好地预测MACCE、全因死亡以及心原性死亡，且优于单纯模型。从模型的整体解释能力、ROC分析，以及NRI和IDI 3个维度上一致证实了这一优势，其结果并不令人意外。

首先，本研究的研究人群仅纳入了急性心肌梗死患者，而陈旧性心肌梗死、慢性闭塞性病变和心绞痛并没有纳入其中，故不清楚该研究结果是否可以在其他冠心病人群中再现；其次，本研究所采用的队列虽经过了统计测算得出，但是不得不承认其样本量较少，因此，有必要扩大样本量，进行更多验证。复合模型优于单纯模型，可更好地预测急性心肌梗死患者的临床预后，且具有较好的校正度。本研究提示，血清白蛋白浓度与急性心肌梗死预后显著相关，构建冠状动脉解剖评分预测模型时应考虑这一极易获得而被忽视的血清学指标。

表5 CatLet©冠状动脉评分单纯模型和CatLet©冠状动脉评分复合模型在不同临床研究终点中的NRI 值及IDI 值Table 5 Improved NRI and IDI of CatLet© score after the addition of serum albumin with respect to diff erent clinical outcomes

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