布罗达单抗上市后安全警戒信号的挖掘与评价

彭 媛,陈 晗,李 锐,杨 明,刘 福

(1.川北医学院附属医院 药剂科,四川 南充 637000;2.川北医学院 药学院,四川 南充 637100)

银屑病又称牛皮癣,是一种由免疫介导的慢性、炎症性、复发性及系统性皮肤病[1-2]。研究显示白细胞介素(IL)-17在该病的发生过程中起着重要作用[3],抗 IL-17抗体的上市开启了银屑病治疗的新时代,突破了生物制剂只能作为二线治疗的瓶颈[2]。布罗达单抗(Brodalumab)是一种新型的完全人源化单克隆抗体,以高亲和力结合IL- 17A受体(IL-17RA),不仅抑制IL-17A,还可阻断IL-17家族多种促炎因子,以独特的作用机制产生强大的抗炎作用[4]。该药2016年首次在日本上市,用于银屑病性关节炎[5],目前在美国、欧盟、加拿大等国被批准用于治疗中重度斑块性银屑病[4]。作为新型抗银屑病药物,布罗达单抗应用前景广阔,但由于上市时间较短,安全性数据尚不充分,在用药安全方面存在一定风险,有必要对该药进行上市后的安全性评价。

不良事件报告系统(adverse event reporting system,AERS)作为美国食品药品监督管理局(food and drug administration,FDA)监测和评价上市药品安全性的数据库,具有信息量大、数据丰富等优势[6]。本研究拟通过AERS挖掘和评价布罗达单抗的安全警戒信号,以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 由于布罗达单抗2016年首次上市,因此选取2016年第一季度至2022年第一季度的AERS数据进行分析。

1.2 数据处理 除去非药物、重复、不确定的报告,纳入首要怀疑(primary suspect drug,PS)药物名称为“brodalumab” “siliq” “lumicef” “kyntheum”的报告。

1.3 挖掘方法 目前用于信号挖掘的方法包括报告比值比(ROR)法、多项伽玛泊松分布缩减(MGPS)、比例报告比(PRR)法等。国际上尚未建立挖掘方法的金标准,不同机构采用不同的方法[7]。ROR法为荷兰药物警戒中心使用,灵敏度高、偏倚少[8],本研究采用此法,计算公式见表1。

表1 ROR法所需的四格表

②挖掘标准:若a≥3且ROR 95%CI下限>1,则提示生成一个安全警戒信号。

1.4 信号分类AERS 采用药事管理医学词典(MedDRA)的首选语(preferred term,PT)对(adverse drug reaction,ADR)进行编码[9]。将挖掘出的安全警戒信号按照MedDRA 23.1(英文版)的系统器官分类(SOC)进行整理。

2 结果

2.1 ADR报告基本情况 2016年第一季度至2022年第一季度AERS中首要怀疑布罗达单抗ADR报告数为4 431例,涉及患者人数1 110,男性(59.28%)多于女性(40.27%);年龄集中在45～65岁(40.72%);临床结局最多的为其他严重后果(56.67%),其次为住院或住院时间延长(32.97%);上报国家中以加拿大的上报数最多(29.73%),具体情况见表2。

表2 布罗达单抗ADR报告基本信息

2.2 信号挖掘结果 挖掘出安全警戒信号206个,新的信号共188个,涉及23个SOC。ADR报告数前3位SOC依次为皮肤和皮下组织病症(333例)、感染和传染病症(304例)、肌肉骨骼和结缔组织病症(281例);信号数位居前3位SOC分别为感染和传染病症(36个)、皮肤和皮下组织病症(21个)、全身性疾病及给药部位反应(18个)。生殖系统和乳房病症、免疫系统病症的报告数(3例)及信号数(1个)均为最少者。SOC分布详见图1。

图1 布罗达单抗安全警戒信号分类

挖掘出的信号中说明书有提及的仅18个,分别为甲癣、口腔念珠菌病、足癣、体癣、鼻咽炎、咽炎、念珠菌感染、生殖器念珠菌病、结核、关节痛、肌痛、注射部位不适、自杀意念、严重抑郁、中性粒细胞减少、口咽痛、口腔真菌感染、食道念珠菌病。所有的信号中,以银屑病的报告数最多,高达179例、其次为关节痛(104例)、药物漏服(88)、药物给予时间不当(63例)、银屑病关节病(62例)、自杀意念(54例)等。信号及报告数见表3。

表3 布罗达单抗安全警戒信号挖掘结果

续表3

3 讨论

药物临床试验常存在参加人数少、纳排严格、观察时间短等局限性,许多罕见的、潜伏期长ADR难以发现[10],ADR监测则可以弥补这些不足,为上市后再评价提供服务。本次研究挖掘出布罗达单抗安全警戒信号206个,涉及23个SOC,新的ADR共188个。说明书提到该药最常见ADR(发生率≥1%)包括关节痛、头痛、疲劳、腹泻、口咽痛、恶心、肌痛、注射部位反应、流感、中性粒细胞减少症和癣感染。现结合有关研究,对布罗达单抗的安全性问题进行探讨。

3.1 皮肤和皮下组织 药品说明书较少提及此系统的ADR,同属抗IL-17抗体的司库奇尤单抗、依奇珠单抗亦是如此,但本研究中布罗达单抗皮肤和皮下组织病症的报告数及信号数占比分别为14.87%、10.34%,均居前列,司库奇尤单抗、依奇珠单抗在上市后的安全性研究中同样显示该系统的ADR较常见[11],考虑与临床试验的局限性有关。此外,已有布罗达单抗致掌跖脓疱病的个案报道[12],由此看来布罗达单抗与皮肤和皮下组织病症存在较强关联,提示临床用药时须密切观察患者的皮肤变化,尤其避免皮肤剥脱、类天疱疮、多行红斑等严重ADR的发生。

3.2 感染 对于感染,说明书提到使用该药可能会增加感染的风险,已有严重感染发生;在用药前应评估患者是否感染结核;临床试验显示接受布罗达单抗治疗的患者发生严重感染和真菌感染的几率均高于安慰剂。研究结果显示该药在感染和传染病症的信号个数位居第一,ADR报告数位居第二,可进一步证实布罗达单抗与感染间存在较强关联。同时感染类型多种多样,涵盖人体大部分的器官系统,临床应引起重视,对于已有感染或感染风险高者应权衡利弊,慎重用药,用药期间做好病情观察,及时调整治疗方案。对于布罗达单抗引起感染的机制,有研究称严重感染、念珠菌病与该药的免疫抑制作用有关[13]。Amy认为IL-17对细胞外病原体(包括酵母)的免疫至关重要,IL-17轴基因的缺陷与慢性皮肤黏膜念珠菌病有关[14]。Kammüller称生物治疗药物通过阻断适应性和先天免疫的关键介质,可能会增加机会性感染的风险。IL-17A在皮肤黏膜屏障的免疫防御中发挥作用,并可能在结核分枝杆菌感染期间发挥作用[15]。

3.3 炎症性肠病 说明书提到布罗达单抗临床试验期间发生了克罗恩病,提醒若患者在服药时若发生了克罗恩病,需立即停药,司库奇尤单抗、依奇珠单抗亦有相关警示。有研究称银屑病与炎症性肠病存在显著关联。抗IL-17治疗在免疫介导的炎症性疾病中取得了成功,但不包括炎症性肠病。相反,在使用该类药物的临床试验期间已经报告了现有炎症性肠病的发作和新发疾病的报告。对于克罗恩病,布罗达单抗未显示出临床疗效[14]。回顾银屑病和炎症性肠病相关研究可明确布罗达单抗必须谨慎用于已知炎症性肠病患者的治疗[16]。尽管本次研究未挖掘出相关信号,但从现有的证据来看,二者相关性较强,布罗达单抗应避免用于炎症性肠病患者。

3.4 精神症状 布罗达单抗所有的临床试验中共报告了6例完成的自杀事件,因此FDA发布了黑框警告,但迄今为止尚无证据表明二者存在因果关联[13]。调查发现与普通人群及其他皮肤病患者相比,银屑病患者焦虑、抑郁、自杀意念和自残程度的发生率更高[17],提醒医务工作者应意识到这种关联,在面对患者时能提供必要的干预。目前尚无明确的证据表明单克隆抗体会影响人类的神经功能和调节行为,也没有足够的证据确定布罗达单抗与自杀意念和行为有关,因此建议在接受布罗达单抗治疗前,医师应筛查患者的精神疾病,评估风险和获益,以降低自杀意念和行为风险[18]。

3.5 恶性肿瘤 银屑病与某些癌症发病率增加有关,该病患者淋巴造血系统肿瘤、胰腺癌等恶性肿瘤的发生风险增加,病史长者风险进一步升高[19],这种风险可能与免疫功能受损有关[20]。临床研究显示布罗达单抗似乎具有低致癌风险,受试者治疗期间恶性肿瘤发生率较低,52周的试验中有恶性肿瘤病史的患者很少发生恶性肿瘤事件[21]。布罗达单抗的一项长期临床试验及1年、2年美国药物警戒研究的恶性肿瘤发生率分别为0.009、0.01、0.008患者/年[22]。在3年的美国药物警戒研究分析中,25名患者报告了30例恶性肿瘤(0.01患者/年),包括卵巢癌、肝癌、肺癌、前列腺癌、肾癌和胆囊癌、浆细胞骨髓瘤等,但尚未确定与布罗达单抗有关[23]。本研究挖掘出8个肿瘤信号,以现有的资料来看似乎布罗达单抗致癌风险小,但尚需更多的研究证实。

3.6 心血管事件 报道称银屑病通常与多种合并症尤其是心血管疾病有关。IL-17可通过促进慢性血管炎症而与动脉粥样硬化相关,因此可能导致银屑病患者患心血管疾病的风险增加[24]。布罗达单抗及其他抗IL-17抗体通过阻断IL-17减少血管炎症,减少动脉粥样硬化病变的发展对心血管事件的风险产生积极影响[25]。在布罗达单抗上市前的临床试验中有2名患者死于心脏骤停,1名死于卒中[14]。目前关于布罗达单抗心血管安全性问题的报道极少,该药发生心血管事件的风险尚不明确,此次研究挖掘出了多个相关信号,且均为新的ADR,提示布罗达单抗有引起心血管事件的可能,但仍有待于进一步的研究。

3.7 其他 本研究中肌肉骨骼和结缔组织病报告数位居第三,关节痛也为该药最常见的ADR之一,但目前尚无相关机制报道。药品说明书提到该药会引起中性粒细胞减少,但确切的机制尚不清楚,有研究者认为与该药的免疫抑制有关[13]。一项动物研究发现IL-17可通过粒细胞集落刺激因子参与中性粒细胞稳态,IL-17R缺陷小鼠的中性粒细胞水平低于野生型小鼠[26]。此外,Okazaki等[27]报道一名日本男子服用布罗达单抗发生自身免疫性肝炎、原发性胆汁性胆管炎重叠综合征,结合本研究挖掘出多个肝胆病症信号,提示临床应注意布罗达单抗导致肝胆疾病的风险。另外本研究还挖掘出神经、呼吸、眼、消化等系统的多个新信号,提示布罗达单抗有引起这些ADR的可能,建议临床用药时加强监测,减少用药风险。

综上所述,本研究利用AERS首次对布罗达单抗进行了上市后ADR监测评价,并结合现有资料对皮肤、感染、恶性肿瘤等方面进行了重点探讨,不仅可为临床合理使用布罗达单抗提供信息参考,也可为接下来的药物警戒提供数据支持。需要指出的是,AERS存在报告偏倚、低报、漏报等可能影响研究结果[28],数据挖掘产生的信号也不代表药物与ADR间必然的因果关联,尚需进一步的分析和评估[29]。