膳食晚期糖基化终末产物与不良健康结局的相关性

许何丽，杨慧娟，宫婷婷，赵玉虹，吴琪俊

（中国医科大学附属盛京医院 1.临床流行病学教研室；2.临床研究中心；3.妇产科，沈阳 110004）

晚期糖基化终末产物（advanced glycation end products，AGE）是由还原糖和蛋白质等通过美拉德反应生成的一系列具有多种结构和功能性质的有机分子的总称［1-2］。AGE是一组高度异质性分子，结构复杂，性质稳定，可在人体内逐渐积累［3-4］。膳食晚期糖基化终末产物（dietary advanced glycation end products，dAGE）主要由食品加工过程中的美拉德反应形成。体内外和临床研究［5-6］均表明，dAGE与众多不良健康结局（慢性炎症、退行性疾病、衰老、胰岛素抵抗和肿瘤等）紧密相关。目前，与AGE相关的研究更多地集中在晚期糖基化终末产物受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）的分子水平上，而dAGE与不良健康结局的研究鲜有报道。本文就dAGE与不良健康结局（肿瘤、代谢相关疾病等）的相关性进行综述，以期为肿瘤、代谢相关疾病等的防控提供新的方向。

1 AGE简介

1.1 AGE的成分和来源

目前研究已识别鉴定出40多种不同结构组成的AGE产物，如羧甲基赖氨酸 ［Nε-（carboxymethyl）-lysine，CML］、羧乙基赖氨酸［N-（carboxyethyl）lysine，CEL］、吡咯素等；CML是从生物体内糖化蛋白中分离检测到的第1个AGE，来源广泛［7-9］。人体内AGE分为内源性和外源性，内源性AGE由体内过量的糖和蛋白质在器官、组织和体液的生理糖基化过程中形成；外源性AGE主要是指通过进食摄入体内的，即dAGE［10］，dAGE是体内AGE的主要来源。食物的成分以及烹饪加工方式影响dAGE的形成，富含蛋白质和脂质的动物性食品在烹饪过程中易产生更多的AGE，同时高温、长时间、低含水量烹饪（煎、炸、烤等）可产生更多的AGE［11-12］。此外，较高的pH水平也会增加AGE的形成［13］。越来越多的证据［14］表明，AGE与RAGE的相互作用会导致炎症和氧化应激的产生，进而参与多种慢性疾病和肿瘤的发生发展。

1.2 AGE作用机制

AGE主要通过2种途径来发挥生物学效应：（1）AGE与蛋白质交联，直接改变蛋白质结构和性质，引起蛋白质功能障碍，进而引发疾病；（2）AGE与广泛表达于细胞和组织的受体系统相互作用，通过不同的细胞信号触发氧化应激、炎症和适应性免疫反应，参与各类疾病的发生发展。常见的AGE受体为RAGE、AGE-R1/OST-48，AGER2/80K-H，AGE-R3/Gal-3等。其中，RAGE介导的下游信号通路主要包括：MAP激酶（包括SAPK/JNK、ERK1/2和p38MAP激酶）、rho-GTPASE、JAK、STAT、PI-3K，这些酶都可通过激活转录因子NF-κB来促进炎症反应。除了激活炎症途径，RAGE也可以激活NAPDH氧化酶，增加活性氧的产生，激活NF-κB来增强炎症反应［15-18］，进而引发更多的病理反应。

1.3 AGE检测方法以及常见的AGE数据库

目前，AGE的检测方法较多，主要包括仪器技术（荧光检测器、超高效液相色谱等）和免疫学方法（酶联免疫吸附法），这些技术不仅可以检测人体中的AGE，也可以检测食物中的AGE成分［19］。目前，dAGE的流行病学研究主要利用食物频率问卷法（food frequency questionnarie，FFQ）结合AGE数据库来评估研究对象dAGE摄入情况。AGE数据库主要有以下几个：（1）美国西奈山医学院的研究人员使用ELISA方法检测250种食物的CML-AGE［20］；（2）对第1个数据库进行补充和完善，研究者采用同样检测方法检测了549种食物（包含更多食物的同时也考虑了更多烹饪方式），也是目前被使用最广泛的AGE数据库［13］；（3）2012年来自爱尔兰的研究人员基于UPLC-MS/MS检测了257种当地食用频率较高的食物［21］；（4）2016年基于欧洲癌症和营养前瞻性调查EPIC研究建立的AGE数据库，利用高灵敏度的UPLC-MS/MS方法精确检测190种食物中的CML、CEL和MG-H1含量，该数据库为进一步量化AGE的实际饮食摄入，探索AGE对人类健康的影响提供了更多可能［22］。

2 dAGE与不良健康结局的相关性

2.1 肿瘤

AGE与RAGE的结合可以激活各种炎症和氧化应激信号通路，与细胞生存、炎症和癌症进展相关，AGE-RAGE轴的失调也会影响细胞程序性死亡［23-24］。关于dAGE和癌症相关的流行病学研究较少。美国国立卫生研究院-美国退休人员协会饮食与健康研究利用已发表的dAGE 数据库，观察到饮食中高CMLAGE摄入会增加男性胰腺癌的发生风险，并发现这可以部分解释红肉与胰腺癌之间的正向关联［25］，但无法排除一些未被考虑的混杂因素（AGE摄入相关的不良生活方式）的影响。同时，该研究也发现较高的dAGE摄入和乳腺癌风险之间存在正相关关系，在调整了潜在的混杂因素（膳食脂肪和肉类摄入量等）后，效应减弱［26］。相比之下，OMOFUMA等［27］也发现dAGE高摄入可能导致妇女乳腺癌患病风险增加，即使对包括总脂肪和红肉摄入量的多个混杂因素调整，这种风险仍然存在。对比来看，NIH-AARP研究的样本量更大（183 548 vs 27 464）且研究对象地区来源范围更广，这或许能为这2项研究的差异提供可能的解释。美国妇女健康倡议研究［28］发现诊断后较高水平的膳食CML-AGE摄入量与全死因和乳腺癌特异性死亡风险相关；分层分析结果显示，这种关系在高水果和蔬菜的摄入量人群中减弱，此结果为更好地指导肿瘤患者饮食摄入并改善预后提供了理论支撑。此外，MAYÉN等［29］发现CML、CEL和MG-H1的摄入量较高与肝细胞癌的发生风险成反比，与胆囊癌的发生风险却呈正相关，而未观察到与肝内或肝外胆管癌有关；这项研究关于肝细胞癌的发现与现行假设形成鲜明对比，需要进一步研究，特别是具有互补设计的研究来确认。总体而言，dAGE相关的肿瘤流行病学证据仍然很少，dAGE与肿瘤发生发展之间的关系仍需进一步论证。

2.2 代谢相关疾病

近年来，包括糖尿病、高脂血症和肥胖症等慢性代谢疾病的患病率逐年上升，已经成为威胁我国居民健康和生活水平的重要影响因素［30］。研究［31］证明，膳食模式是影响慢性代谢性疾病发生发展的重要因素之一。

2.2.1 肥胖：研究［32］显示，超加工食品摄入与成人超重和肥胖关系密切。AGE是食品加工的副产物之一，已有研究探讨了AGE对肥胖的影响。1项dAGE摄入量与体质量改变关系的大型队列研究［33］显示较高的dAGE摄入与体质量增加有关。ANGOORANI等［34］观察到较高的AGE摄入量增加了伊朗成人腹部肥胖和高甘油三酯血症的风险。MIRMIRAN等［35］同样使用经验证的FFQ，发现高摄入AGE确实增加了腹部肥胖的风险；将能量和宏量营养素摄入水平作为混杂因素调整后，两者之间的关系未发生改变。此2项研究分别是在脂质和葡萄糖队列研究的第三、第五阶段进行的，两阶段研究结果均支持dAGE是肥胖危险因素的假说。然而，在另一项研究中，GHORBANINEJAD等［36］却提出了dAGE与肥胖及其相关身体成分无关的观点。对比来看，GHORBANINEJAD等［36］研究的dAGE摄入量（9 401 kU/d）高于MIRMIRAN等［35］报道的dAGE摄入量（7 043 kU/d），这可能与不同研究的样本代表性有关。GHORBANINEJAD等［36］研究采用方便抽样且样本量较少，而ANGOORANI等［34］和MIRMIRAN等［35］研究抽取的是来自伊朗首都13个区域的代表性样本，此种差异可能会导致研究对象基本特征（年龄、居住地区）不同，进而导致摄入量不同；此外，不同的FFQ也可能对结果产生影响。

2.2.2 糖尿病及其并发症：AGE可以促进氧化应激和炎症，进而对糖尿病及其糖尿病并发症产生影响［37］。URIBARRI 等［38］采用随机临床试验，纳入了18例糖尿病患者及18例健康受试者，发现AGE摄入量较低组血浆胰岛素几乎正常，表明葡萄糖吸收得到改善。但由于样本量的限制，这些发现仍需要在较大的人群中加以证实。此外，LUEVANO-CONTRERAS等［39］通过比较2个种族的AGE摄入量与2型糖尿病及其相关并发症之间的关系，发现dAGE摄入与糖尿病相关的心血管并发症的发生风险之间存在显著关联；但此项研究糖尿病并发症情况均由研究对象自我报告，可能存在信息偏倚。

2.2.3 高血压与动脉粥样硬化：1项随访6年的纵向研究［40］显示dAGE摄入与成人高血压风险增加有关；研究结果还显示，男性吸烟是影响饮食中AGE摄入量对高血压发生的重要混杂因素，这与以往研究［41］中的烟草含有一定量AGE的观点一致，因此提示研究中要特别注意研究对象吸烟情况，需在统计分析时作出相应调整。此外，LINKENS等［42］调查了dAGE摄入与动脉粥样硬化的关系，结果显示，在对潜在混杂因素进行充分调整后，dAGE与动脉粥样硬化没有关联。

可见，dGAEs对代谢相关疾病具有有害作用，限制AGE摄入的饮食建议对于预防心脑血管疾病和其他代谢性疾病至关重要。

2.3 其他疾病

AGE能够对机体造成一系列损伤，除了肿瘤和一些代谢性疾病外，也有研究报道了膳食AGE与其他系统疾病的关系。KOMALD等［43］使用FFQ和dAGE数据库调查AGE与骨骼健康的关系，结果显示CML摄入量与椎骨骨折之间存在线性正相关，与骨矿物质密度不相关；而 CML 摄入量与主要骨质疏松性骨折之间存在类似的趋势，但无线性相关关系。1项评估dAGE与慢性肾脏病风险之间关系的研究［44］显示，膳食摄入较多（特别是在摄入较多的脂肪类食物时）AGE与慢性肾脏病发病风险相关。JIAO等［45］在1项基于医院的病例对照研究中发现，总肉类或饱和脂肪的膳食摄入量增加与巴雷特食管的风险增加之间存在正相关关系，并提出这很大程度上是由CML-AGE介导的；此研究提出增加植物性食物摄入并减少肉类摄入可有效预防巴雷特食管。dAGE对消化系统和泌尿系统的损伤可能与其被人体吸收后经历的代谢蓄积过程有关。此外，NAGATA等［46］探讨了CML-AGE与日本成年人总死亡率之间的关系，并未发现两者之间存在关联；但分层分析结果揭示了 CML 摄入量与女性特定原因死亡率之间的关系。在已婚妇女中，CML摄入量的最高四分位数与心血管疾病死亡风险的降低显著相关；相比之下，在受教育程度较高和没有高血压病史的妇女中，CML摄入量的最高四分位数与非癌症、非心血管疾病的死亡风险增加显著相关。因此可见，膳食CML摄入可能与具有某些特征妇女的某些疾病的死亡风险有关，这些结果需要对不同人群中CML和其他AGE摄入量与死亡率的关系进行更多的前瞻性研究来进一步论证。

3 结语

本文对近年来有关评价dAGE与不良健康结局关系的研究进展进行综述，结果表明dAGE与胰腺癌、乳腺癌、肝癌、肥胖和糖尿病及其并发症等多种不良健康结局的发生发展密切相关。本研究纳入的文献仍有不足之处：（1）纳入研究均以观察性研究为主，5篇为横断面研究，仅有1篇采用随机临床试验方法，流行病学证据等级仍有提升的空间；（2）关于AGE计算，观察性研究均采用FFQ结合公开发表的AGE数据库来估算，而在不同数据库中，同一种食物的AGE值会有差异；（3）大多数研究是在西方国家开展的，有关亚洲人群dAGE摄入相关健康结局的流行病学研究较少；（4）部分研究的样本量相对有限（＜200例）。总体看来，dAGE与多种不良健康结局相关，但到目前为止流行病学证据基础存在一些限制。因此未来需要进行深入系统的前瞻性队列研究，进而逐步完善相关数据库并确定其摄入量适宜范围，以得到更加准确、更有说服力的研究结论。