博鳌乐城先行区真实世界数据支持医疗器械上市前临床评价的应用探讨

【作 者】 蔡立宪，常丽梅，李耀华，2，朱明，张辉

1 海南省药品和医疗器械审评服务中心，海口市，570216

2 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心，北京市，100081

0 引言

真实世界数据是指传统临床试验之外的，从多种来源采集的各类与患者健康状况和/或常规的诊治及保健相关的数据；通过分析真实世界数据，产生医疗器械使用、风险/收益相关的临床证据，可作为有效的科学证据用于监管决策[1-2]。2018年，国务院赋予了海南省政府可在博鳌乐城国际医疗旅游先行区（简称博鳌乐城）使用国外已批准上市、国内未经注册的临床急需进口医疗器械的特许使用政策[3]。为缩短全球创新器械在我国的上市时间，国家药品监督管理局（简称国家药监局）与海南省政府于2019年联合启动了博鳌乐城临床真实世界数据应用试点工作，探索将博鳌乐城真实世界数据用于支持医疗器械注册上市的审评审批新模式和新路径。

博鳌乐城真实世界数据的优势在于可作为入选应用试点工作中的临床急需进口医疗器械（简称试点器械）的临床证据，用以支持试点器械在申请注册时的临床评价。目前，博鳌乐城已进入第二批试点器械真实世界研究工作阶段，虽然需求在持续增加，但目前国内外监管机构发布的相关指导原则对于针对博鳌乐城真实世界数据支持医疗器械上市前临床评价的指导性建议较为有限。本研究将从医疗器械技术审评的角度出发，对博鳌乐城真实世界数据在现有上市前临床评价路径中的应用情形、研究设计考虑要素与数据质量评价等方面进行探讨，以期为注册申请人合理使用博鳌乐城真实世界数据助力申报器械注册上市提供参考。

1 我国医疗器械上市前临床评价情况简介

医疗器械临床评价是采取科学合理的方法对临床数据展开评价与分析，以证明医疗器械在其适用范围内的安全性、临床性能和/或有效性的持续性活动，狭义上来说是指产品上市前临床证据是否满足上市注册审评要求进行的评价[4]。根据我国《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》等有关规定要求，医疗器械申请注册上市，除列入《免于进行临床评价的医疗器械目录》的产品外，可采用以下两条路径开展临床评价：①使用同品种医疗器械临床数据对申报器械进行分析和评价；②通过申报器械的临床试验数据进行分析和评价。注册申请人应根据申报器械的适用范围、技术特征、已有临床数据等具体信息，选择合适的评价路径或上述评价路径的组合来开展临床评价。通过临床评价后应得出以下结论：产品在临床正常使用条件下，可达到预期性能，相比产品在临床使用中获得的预期受益，其风险是可接受的，且产品的安全性、有效性均有合理的证据支持。

2 博鳌乐城真实世界数据在医疗器械上市前临床评价路径中的应用

部分临床急需进口器械常受到风险高、技术新、已有临床证据不充足、国内外监管机构审评要求不同等多种因素的影响，选择单一的临床评价路径通常无法充分证明产品临床使用的安全性、有效性，继而需在国内开展新的临床试验。秉承注册申请人最小负担原则，我国监管机构鼓励试点器械申请人充分发挥博鳌乐城临床急需进口器械特许使用政策的优势，可将在博鳌乐城开展真实世界研究获得的数据作为产品已有临床数据来源的扩充，进而降低开展新的重复性临床试验的可能性。

2.1 博鳌乐城真实世界数据在同品种医疗器械临床评价路径中的应用

同品种器械临床评价路径主要基于选取已在我国批准上市的同品种器械临床数据来开展临床评价[5]。在论证申报器械与同品种器械符合基本等同后，对于差异性是否会引起申报器械的安全性、有效性的负面影响，应使用申报器械自身的临床/非临床研究数据来进行确认或验证，并进一步提供客观性证据和评价报告。博鳌乐城真实世界数据不仅满足上述差异性证据要求，相比于其他证据（临床经验数据、临床文献数据、模型研究数据、实验室研究数据、动物试验数据等）还有助于确认试点器械在真实临床诊疗条件下是否能实现宣称的预期用途，了解试点器械在国内外人群中的实际疗效是否一致，确定最佳适用人群等。除此之外，也可用来识别试点器械的潜在安全风险（如罕见严重不良事件），探悉其在不同年龄段、不同病情程度等人群中的实际治疗效果，可为试点器械上市前风险/收益比评价提供重要信息[6]。

实际上，注册申请人在选择同品种对比器械时，若非完全逆向开发的产品[5]，申报器械和同品种器械在软件、硬件功能乃至性能参数上均不可避免地存在一定程度的差异性。部分试点器械进行临床评价时，在与国内已上市的同类器械对比、分析后确认了基本等同性，但针对差异性可能产生的不利影响，已有研究数据不能全面证明器械符合安全性、有效性的基本原则，致使临床评价自此止步。此时，注册申请人可将在博鳌乐城收集的真实世界数据作为试点器械自身临床证据来源之一，与已有研究数据一同作为差异性证据支持临床评价。例如，首批试点器械中的眼科飞秒激光治疗机于2021年获得国家药监局批准注册，该产品通过同品种器械对比路径进行临床评价，针对差异性可能对产品整体性能产生的影响，选择在博鳌乐城开展真实世界研究。该研究是在实际临床诊疗中对飞秒激光眼科治疗系统进行的一项前瞻性、单组、观察性临床研究，旨在评估该治疗系统的整体性能，纳入受试者为接受原发性白内障摘除术和人工晶状体植入的患者，使用飞秒激光眼科治疗系统术后1个月随访，医生对角膜切口、前囊膜切开术和晶状体分块术完整性的评级以及所有与器械相关的不良事件作为终点进行评估[7]。研究结果表明，申报器械在中国人群中的应用成功率符合评估标准，进而将在博鳌乐城真实世界研究获得的数据作为有效临床证据之一，与境外研究数据/临床文献数据等证据一起从多角度证实了差异性不会对申报器械的临床使用安全性、有效性产生不利影响。

总而言之，使用博鳌乐城真实世界数据作为同品种器械的差异性证据进行临床评价时，过程大致为：首先分析对比差异性可能引起对产品临床使用安全性、有效性的影响，有针对性地在博鳌乐城开展真实世界研究，并收集产生的相关性数据，收集的研究数据应足以证明差异性的影响是正面的或受益大于风险的；可合理使用获得的真实世界数据，作为降低或排除差异不利影响的方式之一，最大限度减少不必要的重复性临床试验。

2.2 博鳌乐城真实世界数据在开展临床试验评价路径中的应用

由于试点器械已在原产国获批上市，其中一些产品已具备较丰富的境外临床试验数据和/或临床经验数据。在这种情况下，注册申请人更倾向参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》[8]要求开展临床评价。但部分试点器械常受到境内外人种差异、技术审评要求不同、临床试验条件差异等因素的影响，单独使用境外临床试验数据难以完全支持产品在国内临床使用宣称的预期用途。

在下述情形中可考虑将博鳌乐城真实世界数据与境外临床试验数据结合进行临床评价：①注册申请人经充分考虑我国伦理、法规有关规定（如临床试验质量管理规范等），并分析拟申报器械已发布的临床评价相关指导原则、要点或与我国监管开展咨询、沟通后，确认境外临床试验数据可满足我国的注册审评要求。只是在外推至中国人群的临床疗效上可能受到国内外人种差异、实际医疗环境不同等影响。此时，可在已有境外临床试验数据的基础上，按需在博鳌乐城开展一定规模的附加真实世界研究作为桥接试验[9-10]。通过在博鳌乐城获得的真实世界数据，验证申报器械用于我国患者治疗时具有相同的预期受益，或非劣效于境外临床研究中的效果，即可快速、有效地将申报器械疗效外推至我国人群上。例如，某些光学设备因为工作原理涉及光信号与组织的相互作用，考虑境外人群与中国人群肤色存在差异，可能因皮肤黑色素沉淀不同导致治疗效果不同[8]。如产品境外临床试验未包含中国人群数据，那么在境内进行针对中国人群的临床研究很有必要，但是在已有充足境外临床数据前提下，重新在境内开展一项大样本量研究显然不是最优办法。若博鳌乐城真实世界研究结论可证实该器械用于中国人群肤色的临床疗效等同或非劣于境外人群，即可与境外已有临床证据结论合并用于支持器械的临床评价。②试点器械的境外临床试验虽符合境外已上市国家（地区）的技术审评要求，但不完全符合我国监管机构相关审评要求。如一些国家监管机构可能仅要求临床试验得出器械性能达到某一观察终点结论即可，但我国监管机构可能要求该器械性能应达到多个观察终点才可证实其临床使用的安全性、有效性[11]，或在是否设立对照组以及研究样本量等方面要求不同。在这种情况下，可首先分析试点器械原产国与我国监管机构对于临床证据要求的差异性，根据差异性和器械技术特征、适用范围等，有针对性地在博鳌乐城收集相应的真实世界数据作为补充临床证据，用于完善临床评价资料，从而避免在已有境外临床证据不足的情况下，在境内开展重复性临床试验。例如，2020年3月26日获得国家药监局注册批准的 青光眼引流管 是我国首个使用博鳌乐城真实世界数据支持注册申请的产品[12]。产品以境外临床试验数据为临床评价主要证据，并在博鳌乐城开展真实世界研究，用于补充完善产品临床使用的安全性、有效性论证要求，同时评估境内外人种差异的影响。该研究在博鳌乐城建立多学科研究团队和构建登记数据库系统，通过建立预先设定的研究方案，对数据进行严格的清理和分析，形成相关研究结果，为产品临床评价时提供所需的高质量临床证据[13]。注册申请人将其与境外临床证据整合形成完整的证据链条，为监管机构的审评审批提供较为充分的临床评价证据。

基于当前认知，在面临境外临床试验研究存在一定缺陷或难以提供充足临床证据的情形下，将博鳌乐城真实世界数据与境外临床试验数据进行恰当的结合是比较适宜的策略。合理使用博鳌乐城真实世界数据，也是进一步强化试点器械安全性、有效性论证和拓宽、完善已有临床证据的首选方法之一，其可与境外临床数据互为支撑、补充。需要注意的是，在不具备充分科学合理依据的情况下，博鳌乐城真实世界研究并不能直接取代传统的前瞻性随机对照临床试验作为临床评价主体证据。

3 博鳌乐城真实世界研究设计考虑要素与数据质量评价

3.1 真实世界研究设计考虑要素

真实世界数据主要来源于真实的临床诊疗过程，数据收集与分析方式与传统临床试验存在一定程度区别，在对博鳌乐城真实世界研究进行设计时，首要目的是收集足够多的数据来分析、治理，进而转化成高质量的临床证据用于支持试点器械的临床评价。因此，在设计前建议考虑以下要素，如：评估试点器械已有证据能否作为临床评价主要证据，真实世界数据在临床评价中的定位是差异性证据还是补充证据，结合已有证据基础规划需要收集的数据量，以及考虑试点器械的风险点、拟申报适用范围的覆盖性、治疗时间、操作复杂程度、博鳌乐城特殊的医疗环境等。真实世界证据的使用时机由其在临床评价中想要解答的问题和发挥的作用来决定。要想获取质量可靠的数据，研究目的应与要解答的问题直接相关，再基于其在临床评价中预期起到的作用对研究进行总体设计。包括研究的设计类型、评价指标、入组标准、样本量、随访时间以及统计方法等内容都应有科学合理的依据；可在开展研究前对试点器械和同类器械的临床使用情况进行充分调研，查询或咨询境内外监管机构的审评要求，收集分析与试点器械适用范围相关的临床文献数据和境外临床研究数据，参考有关诊疗规范、临床指南、专家共识等，都有助于设计出合理的研究方案。同时，在策划、设计及实施真实世界研究的过程中，也要充分重视伦理与数据安全等问题[14]。实际上，并没有哪一种完全可靠的研究设计方法可以解决所有问题，更多情况下要基于试点器械的具体情况和数据在临床评价中的定位，选择最适合的设计路线。博鳌乐城真实世界研究的设计思路可围绕补充和完善试点器械已有临床证据的缺陷，同时降低或排除已有证据的不确定性程度的目标来进行策划、设计。

3.2 博鳌乐城真实世界数据质量评价

真实世界数据质量评价是开展真实世界研究的基础，可直接影响研究生成的证据强度[15]。因此在使用博鳌乐城真实世界数据支持医疗器械临床评价时，应对数据的质量进行评价。数据的质量可围绕相关性、可靠性、完整性等方面进行评估[16]。具体可考虑以下几点是否得到满意解答：①研究设计：研究目的是临床评价时中要解答的问题，评价标准是围绕研究目的制订并具备科学合理依据（如：诊疗规范、临床指南、专家共识等），研究对象具有代表性，受试者数量有统计学意义，随访流程清晰可操作，随访时间足够用于评价器械的长期有效性和确立器械的并发症，正确合理应用统计学方法，符合我国伦理审批要求等。②研究结果：有效终点指标定义与预期用途直接相关，研究数据包含充足的信息开展合理且客观的评价，对研究数据进行了恰当的统计学分析，受试者随访完整或脱落数在计划范围内，干预措施描述清晰等。③研究结论：研究器械治疗效果有临床显著性，研究结局反映了器械的预期性能，充分识别了研究中混杂和偏倚的来源并进行精准抑制，研究结局在因果关系上的解读及推断成立等。如博鳌乐城真实世界研究结论与境外临床试验结论趋同或一致，如此就加强了试点器械已有临床证据的确定性。若在研究中观察到不同的结果，应详细分析造成不同结果的原因，无论是出现正面效果还是负面影响（如器械缺陷、不良事件等），都应将其纳入分析，这对于识别研究器械临床使用风险收益比是必要的[17]。单一且完全成熟的数据质量评价方式尚未出现，评价人员可遵循研究数据与研究问题的适配程度的理念，设立适宜的评价标准，尽可能从多方面对数据质量进行评估。

4 结语

综上，如试点器械注册申请人打算将博鳌乐城真实世界研究生成的数据用于支持上市前临床评价，在确定临床评价路径后，博鳌乐城真实世界数据可作为差异性证据，用于证明与同品种器械的差异不会对申报器械临床使用的安全性、有效性产生不利影响，也可与申报器械已有的境外临床试验数据联合作为临床评价的主体证据。博鳌乐城真实世界研究设计的深度和广度，包括需要的数据类型、数据量、证据力度等，应与研究本身在临床评价中的定位和试点器械已有证据基础、技术特征、适用范围和风险程度等多方面适应。对博鳌乐城真实世界数据质量开展的评价应全方位、客观，具体可从设计完整性、实施的情况、数据的收集、数据治理、统计分析结论等各方面对数据的质量进行多维度评价。

充分发挥博鳌乐城临床急需进口器械特许使用政策的优势，尽快建立一套符合博鳌乐城模式的真实世界研究指导性文件以及构建成熟的真实世界数据支持医疗器械上市前临床评价新模式，服务于真实世界研究应用试点工作，加快全球创新器械在我国的上市进程是亟待解决的问题。本研究参考我国医疗器械临床评价相关规定，基于前期试点器械的实践经验，对博鳌乐城真实世界数据与证据在医疗器械上市前临床评价路径中的应用，以及如何构建出一个合理、可行的临床评价模式进行探讨。同时，提出博鳌乐城真实世界研究设计应考虑的要素和数据质量评价方式，以期为注册申请人合理使用博鳌乐城真实世界数据助力申报器械注册上市提供参考。