视网膜静脉周围炎中西医药物诊治的研究进展

何乾尚 黄锁义

(右江民族医学院 1附属西南医院暨百色市人民医院眼科，广西 百色 533000；2药学院；3广西高校右江流域特色民族药研究重点实验室)

视网膜静脉周围炎，即Eales病或青年复发性视网膜玻璃体积血。该病首先由英国学者发现并定义为视网膜静脉疾病，后经深入研究发现视网膜动静脉均存在炎性反应，且病因不明，暂将其归类为一类具有视网膜周围血管异常或炎性反应、反复性出血等表现的临床综合征〔1〕。由于本病较为少见，国内对该病的报道较少。现为进一步研究视网膜静脉周围炎的发病及诊治，本文对视网膜静脉周围炎的最新进展进行综述。

1 视网膜静脉周围炎概况

2007版国内视网膜静脉周围炎的分期标准将视网膜静脉周围炎分类为4个时期。周必业等〔2〕根据标准进行了更详细的分期：Ⅰ期：即炎症期，视网膜大小静脉血管周围炎症伴浅层出血。Ⅱ期：即缺血期，毛细血管无灌注，新生血管出现于视网膜、视盘。Ⅲ期：即增殖期，视网膜及其周边出现玻璃体积血与纤维血管增殖。Ⅳ期：即并发症期，牵拉性或牵拉性合并孔源性视网膜脱离、新生血管性青光眼、并发性白内障与黄斑前膜等。新的分期标准能够更为客观准确的对待疾病进展，评估严重程度，以便能采取更有效的治疗方法〔3〕。

2 视网膜静脉周围炎发病相关因素

视网膜静脉周围炎发病初期临床表现主要为视网膜边缘及其周边血管炎性病变及渗出，随病程发展常继发血管闭塞性病变或视网膜反复出血迁延不愈，进而引发视盘视网膜的血管新生，随即出现玻璃体积血与牵拉性视网膜脱离，发生或新生血管性青光眼、白内障等加重病情的并发症〔4〕。由于本病并不常见，对于发病机制的研究较为稀少，发病机制学说主要以自身免疫与炎症因子等有关。

赵娜等〔5〕应用Luminex技术，对视网膜静脉周围炎的不同疾病组与对照组进行血清辅助性T细胞1亚群分泌的肿瘤坏死因子(TNF)-α、干扰素(IFN)-γ及辅助性T细胞2亚群分泌的白细胞介素(IL)-4浓度进行监测。视网膜周围神经炎的特征性表现是微血管病变，其主要影响因素可能是TNF-α的升高与IFN-γ的溶细胞效应损伤内皮细胞。血清中T细胞因子浓度升高明确且伴有辅助性T细胞(Th)1/Th2升高，故免疫功能紊乱可能是由于血清T细胞亚群失衡所引起。考虑T淋巴细胞亚群失衡可能是视网膜静脉周围炎的发病主要因素。有学者在视网膜静脉周围炎患者周围血中对炎性细胞浸润的免疫表达进行研究，发现视网膜上下均存在T细胞介入的淋巴浸润，在玻璃体视网膜增生期T细胞浸润可能起关键作用〔6〕。

左炜等〔7〕根据研究推测，性激素代谢水平与视网膜周围神经炎发病相关。睾酮经TNF-α诱导CD8+与CD4+双阳性胸腺细胞的凋亡。性激素异常升高会促使T 细胞功能加强，进而出现抗原呈细胞功能增强，致使血-视网膜屏障破坏。基于此，视网膜自身抗原的免疫系统暴露使视网膜周围血管发生轻微炎症，随时间变化炎症向周围扩散，多处血管受累，视网膜及玻璃体中新生血管形成并伴有大量出血，宏观表现为视网膜静脉周围炎的临床表现〔8〕。

冀向宁等〔9〕对吸烟与视网膜静脉周围炎之间的关系进行研究发现，吸烟使一氧化氮(NO)含量下降、内皮缩血管肽(ET)-1含量增加，引起视网膜血管发生舒缩性功能紊乱、血小板凝聚和内皮细胞过度增殖，引发视网膜周围血管炎症，促进疾病发展。视网膜静脉周围炎早期神经型NO合酶(nNOS)产生NO，以扩张血管、增加血供等对视网膜细胞起保护作用。但随疾病进展，nNOS活性降低，诱导型NO合酶(iNOS)生成过量NO，通过细胞抑制作用及细胞毒作用参与损伤机制〔10，11〕。已有研究〔11〕表明视网膜损伤和 nNOS表达下降和iNOS表达升高所致高浓度NO有关。综上，王志学等〔12〕推断在发病初期，构成型NO合酶(cNOS)起主要作用，进展期则是由于cNOS合成NO的减少，出现视网膜微循环障碍致病。

有研究表明〔11〕，抗中性粒细胞抗体对视网膜静脉周围炎的诊断具有特异性，既可代表通过血清学标志进行诊断，又可以表现出疾病的活动与进展。依照周必业〔3〕的新型分期，髓过氧化物酶(MPO)和蛋白酶(PR)3在视网膜静脉周围炎的各时期均存在一定变化规律，二者同时检测可增强诊断。

3 传统医学治疗

3.1单味药治疗 传统医学中，治疗眼底出血、新生血管等症状的常用中药主要有当归、三七、连翘、决明子、桑叶与蒲公英等〔13〕，并依照不同证型选用不同药材搭配使用。

3.1.1当归 当归性温味甘、略辛，主归肝心经，可止痛活血、治疗血虚眩晕。当归多糖可提高免疫细胞活性进而调节免疫，并可促进巨噬细胞增殖并增强活性使NO表达升高、增加外周CD4+细胞数量，提高免疫球蛋白(Ig)M与IgG水平，减轻炎症反应〔14〕。

3.1.2三七 三七性味甘温，归肝胃经，可消肿止痛、止血化瘀。三七皂苷可抑制TNF-α、iNOS、IL-1β和IL-6水平，发挥抗炎作用。三七总皂苷可以促进T、B淋巴细胞增殖。三七多糖Ⅱ可促脾淋巴细胞转化增殖，三七多糖Ⅱb可以促进IL-2分泌，从而调节免疫〔15〕。

3.1.3连翘 连翘性味苦寒，主归心、肺，可抗炎镇痛、消肿散结〔16〕。连翘脂素可调控iNOS、丝裂原活化蛋白酶(MAPK)与血红素氧合酶(HO)-1三条炎症通路达到抗炎目的。牛蒡子苷元可抑制核转录因子(NF)-κB信号通路发挥抗炎作用。连翘酯苷A对全身内毒素血症小鼠具有调节性T细胞从而达到免疫调节的功能〔17〕。

3.1.4决明子 决明子味甘性微寒，主归肝与大肠，能够明目润燥。决明子多糖可抑制小胶质细胞阿米巴样变，进而保护青光眼个体视网膜细胞。其视网膜细胞的保护作用以抑制视网膜细胞凋亡为主。 决明子多糖通过巨噬细胞刺激、补体系统调节发挥免疫调节作用。其作用发挥与激活iNOS释放NO，促进炎性因子分泌有关〔18〕。

3.1.5桑叶 桑叶性寒味苦，主归肝肺，可疏风润燥、明目清肝。桑叶水提物可抑制IL-1β诱导的NO与前列腺素E2释放，并抑制iNOS和环氧化酶(COX)-2表达发挥抗炎作用〔19〕。桑叶多糖可显著提高脾淋巴细胞的有丝分裂、活化T细胞调节免疫〔20〕。

3.1.6蒲公英 蒲公英性味寒苦、甘，主归肝、胃。可解毒清热，消肿散结，主治目赤瘰疬、咽痛肺肠痈。其能抑制炎症因子NO分泌与IL-1β生成，降低iNOS、COX-2等蛋白促炎基因表达，抑制TNF-α 和细胞间黏附分子(ICAM)-1的表达从而降低血管内皮细胞炎症。蒲公英对免疫功能低下小鼠可提高TNF-α的表达、巨噬细胞吞噬指数与吞噬率并强化抗体生成〔21〕。

3.2地区治疗特色 综合国内已有研究，有关传统医学治疗视网膜静脉周围炎的报道主要来自山东、浙江、河北、河南、湖北、广西、四川等地区。结合各地区地方气候与饮食等因素与致病特点因地制宜，对视网膜静脉周围炎进行传统医学特色化、个性化治疗。

3.2.1华东地区 庄爱民以内眼组织与六经所属脏腑相属为基础，视网膜静脉周围炎属阴虚内热，肾水困乏热邪入脉，血溢络外血热侵目。故治疗以凉血化瘀、滋阴止血为主〔22〕。中医将视网膜静脉周围炎分为肾肺阴虚、火旺阴虚及肺脾气虚，其中肾肺阴虚最为常见。徐富文等〔23〕认为此病乃血妄血热入目而出血，应采用泻火滋阴治疗。徐洁慧等〔24〕以降火滋阴、祛瘀凉血进行治疗，采用宁血汤辨证施治。祝莲等〔25〕认为，视网膜静脉周围炎主要病机为心火旺盛、肝火内淤，阴虚火旺灼损经脉并侵袭于目。需改善血供并调气理血采用滋阴凉血、化瘀止血的坠血明目饮辅助治疗事半功倍。

3.2.2北方地区 刘文等〔26〕认为，视网膜静脉周围炎初发病因病机是血热上涌、灼损目络，中晚期病机为血瘀目窍。应于初期止血凉血、中期祛瘀活血、晚期温养和血。金鑫等〔27〕认为视网膜静脉周围炎是血瘀于眼，瘀久化热，致使长期反复出血，治疗的关键均离不开凉血止血、散瘀清热。罗伟〔28〕认为本病表为出血、里为血热，应表里同治。应以血府逐瘀汤改善微循环、促进淤血吸收，减少渗出。王磊等〔29〕认为滋阴降火是治疗视网膜静脉周围炎的主要原则。出血期止血化瘀，稳定期活血利下，吸收期散结为主。

3.2.3中南地区 曾平〔30〕认为应以清营透热为主方可达标本同治。出血期止血散瘀，稳定期者活血止血，吸收期者软坚散结。李亚敏〔31〕强调视网膜静脉周围炎的诊疗应重视眼与气血的关系，认为“淤”贯穿疾病始终，气血失调是该病发生发展的根本。治疗以引经药、收敛药应用为主，注重全身气机与眼的调畅，而后再行凉血清热、化瘀理气。刘书勤〔32〕认为该病主要是肾亏肝热，虚火上炎、血热妄行积于目窍。急性出血期给予宁血复明汤，病程长久、血瘀痰湿、眼内有白色结缔组织者，给予软坚化浊饮。

3.2.4西南地区 李淑琳等〔33〕根据疾病进展、临床症状及中医辨证，将视网膜静脉周围炎细化为早、晚两期与肝火上炎和阴虚火旺证型两种。早期宁血汤凉血化瘀，证型均用三七等凉血止血药。在发病后期以活血化瘀，散结明目。曾明葵等〔34〕以滋阴利水，凉血散血为核心，以四妙勇安汤凉血散瘀。搭配三七等合用共奏滋阴利水、散血凉血之效。

综上，传统医学治疗视网膜静脉周围炎主要以活血化瘀为主，力求分期辨证施治，依照病情特点并结合地区特色选用不同的药物进行治疗。通过总结治疗经验与地区特色有助于进一步促进传统医学与现代医学接轨的目的。

4 现代医学治疗

4.1临床表现 视网膜静脉周围炎，患者双眼多先后发病。早期眼前漂浮物及视物模糊。该病为特发性视网膜周边血管阻塞性病变，小动静脉均受累，无灌注区与新生血管形成常见。本病极易突发玻璃体积血，患眼表现为无痛性急剧视力下降。出血快速吸收后部分视力恢复，但玻璃体反复积血可致牵拉性视网膜脱离引发失明。眼底检查可见视网膜周边血管病变，小静脉迂曲扩张伴视网膜浅层出。出血进入玻璃体可造成不同程度的血性混浊。严重可出现牵拉性视网膜脱离。

4.2常用药物治疗 视网膜静脉周围炎以止血、抗炎治疗为主，可口服或球后注射糖皮质激素。新发出血时对症处理即可。还可应用眼部治疗常见药物如复方血栓通、羟苯磺酸钙及卵磷脂络合碘及抗血管内皮生长因子(VEGF)类药物等。

4.2.1复方血栓通 宋勇丽等〔35〕研究发现复方血栓通中的熊果酸、槲皮素和山柰酚等有效成分对Toll样受体(TLR)、VEGF及MAPK等多个信号通路进行干预发挥抑制炎症、血管增生等作用。

4.2.2羟苯磺酸钙 羟苯磺酸钙可减少白蛋白渗漏，降低毛细血管通透性，保护血眼屏障。同时抑制血小板活化、聚集与血管内皮细胞凋亡，降低血液黏稠度，维持血管壁的完整性，抑制p38、炎症因子的活化〔36〕。

4.2.3卵磷脂络合碘 卵磷脂络合碘作为现阶段临床唯一口服有机碘，能够促进甲状腺素的合成，进而促进视网膜细胞新陈代谢，可降低出血风险、改善炎症，对视网膜静脉周围炎的止血消炎具有明确疗效〔37〕。

4.2.4抗VEGF类药物 目前作用较好、效果明确的抗VEGF类药物主要是雷珠单抗、贝伐单抗、阿柏西普与康柏西普。VEGF与雷珠单抗等抗VEFG药物相结合，能够有效遏制血管新生，明确改善视网膜出血。雷珠单抗通过抑制多种血管活性物质的合成释放，使得视网膜毛细血管通透性下降，改善血-视网膜屏障从而使视网膜渗出及水肿减少。同时雷珠单抗亦可降低红细胞及血浆蛋白的凝集性，缓解并降低血管阻力，防止病情恶化〔38，39〕。

4.3非常用药物治疗 左炜等〔7〕通过研究推测性激素代谢水平与视网膜静脉周围炎发病存在相关性，故亮丙瑞林等促性腺激素释放激素抑制剂的使用是否可以延缓疾病进展暂不研究，且亮丙瑞林等抑制作用存在高度可逆，对于男性发育及其他方面的影响亦具有可逆性。应用睾酮衍生物如达那唑，可通过反馈作用直接作用于垂体抑制促性腺激素的释放，但有轻度雄激素作用，应用时应注意控制剂量，以免加重病情。

激素治疗时还应注意止血与降眼压，有研究证实，硝普钠等血管舒张剂对改善微循环有明确效果，硝普钠是NO的直接供体，无需微血管平滑肌细胞代谢促进NO释放，进而扩张动脉和静脉血管平滑肌，改善微循环〔40〕。谢桂军〔41〕研究发现，口服更昔洛韦能够降低炎症反应水平，同时控制眼压升高。

综上，传统医学在诊治视网膜静脉周围炎方面传承了许多的常用药物，借鉴传统医学是促进传统医学现代化的最佳方式。