基于肠道菌群从脑-肠-肾轴探讨脑出血发病机制※

徐三鹏 李 萍

(长春中医药大学，吉林 长春 130000)

卒中是危害人类健康的常见脑血管疾病，我国是卒中主要的发病国家之一[1]。脑出血是卒中的主要表现形式之一，随着人们对脑出血认识的不断提高，其诊疗方法也取得了较大进展，中华医学会神经病学分会和中华医学会神经病学分会脑血管病学组联合发布的《中国脑出血诊治指南2019》中就摒弃了之前的发病原因，新的病因观点认为是血管结构性损伤、脑淀粉样血管病、药物、高血压、系统性疾病和不明原因[2]。随着人们对肠道菌群研究的不断深入，逐渐认识到肠道微生物对人体的重要性，其具有独立代谢的功能，与宿主相互作用称为肠道微生态，其代谢物质可维持机体动态平衡，参与神经—内分泌—免疫功能的调节过程，可与机体相互作用，相互影响，故又被称为人类的第二大脑。研究发现，脑出血发生时患者不仅伴有神经功能损伤、局部或全身炎性反应，还可出现肠道菌群紊乱、胃肠屏障功能损坏等[3]。故本文将肠道菌群作为桥梁，尝试从脑-肠-肾轴探讨脑出血的发病机制，希望可以通过对肠道菌群的调解，减缓脑出血的发病，减轻其发病后神经损伤，预防炎性反应和血管破坏等继发伤害。

1 肠道菌群

肠道作为人体最大的消化脏器，同时也是机体重要的解毒器官，肠道中存在着数以亿计的微生物，占人体总微生物数量的78%，总重量达1.8 kg，主要包括细菌、病毒、真菌、寄生虫等。人体肠道中大多菌群为厌氧菌，其中厚壁菌门和拟杆菌门占总量的67%，是其最优势的两种菌类，另外还包括少量的变形菌门、放线菌门、梭杆菌门[4]。肠道中各生理部位功能不同，其菌群分布也不一。胃的功能主要是腐熟食物，其菌群大多来自食物，多具有抗酸耐酸性，如乳杆菌、拟杆菌等；小肠pH值略偏高，蠕动较剧烈，细胞之间通透性大，有利于物质的吸收，其菌群密集度低，多样性少，多称“优势菌群”；空肠到回肠细菌数量增加，以拟杆菌、双歧杆菌等厌氧菌为主；盲肠到右结肠细菌生长迅速并在此部位开始发酵，产生短链脂肪酸；左结肠和结肠末端pH值接近中性且稳定，细菌增长缓慢，但其内环境复杂[5]。肠道菌群最显著的特点在其稳定性，生理状态下参与人体蛋白质、维生素等物质合成，为人体提供营养，同时肠道黏膜也是人体主要的免疫系统之一，抵抗和防止疾病的入侵。当肠道微生物平衡打破，机体便可产生一系列疾病，如胃肠道疾病、心脑血管疾病、糖尿病等。李裕思等[6]通过对脑出血患者的肠道菌群进行分析发现，与健康人群相比，脑出血患者的杆菌属和普雷沃氏菌属明显高于对照组，普氏菌和阿克曼粘细菌明显低于健康人群。也有研究表明，肠道的通透性增加，拟杆菌数量减少，会对破坏机体免疫系统，诱发炎性反应，导致脑血管相关疾病[7]。另外，卒中发生后可导致双歧杆菌、乳杆菌等有益菌丰度下降，潜在的有害菌群造成内毒素增加，加重卒中后脑神经的损伤[8]。

2 脑-肠轴与脑出血

脑-肠轴主要指胃肠与脑部之间通过神经—免疫—内分泌的信号传导进行联系，其包含从脑到肠的下行通路和从肠到脑的上行通路。脑-肠轴学说最早的理论依据是由两位国外研究者在提取马肠中的乙酰胆碱时，意外发现马的脑部和肠中都有一种相同的P物质，该物质可使空肠收缩。随着现代研究的不断深入，发现脑-肠轴还可受社会环境、精神心理、饮食等因素影响，致使神经内分泌和免疫因子在大脑和胃肠道之间形成一个双向调节系统。目前，脑、肠两者相互作用的机制备受关注，肠道微生物群是如何参与神经—内分泌系统是当前研究的热点，部分学者甚至将其扩展为脑-肠-细菌轴，认为机体的肠道菌群失调与神经系统疾病高度相关。脑、肠、细菌三者的互用互动在神经系统疾病的发病中尤为突出，生理状态下大脑可以接收经菌群调节的代谢产物信号传递，但机体自身却无法感知，而是通过其他脏器的信号传入进行整合，再将中枢神经的反馈传回胃肠道，激活各靶点进行物质代谢，这样的双向调节使机体处于一个稳定的动态平衡中。当机体或外环境改变时均可导致菌群比例失调，从而影响肠脑信号传导，导致神经—免疫—内分泌紊乱，进而引起大脑相关疾病的发生。研究表明，短链脂肪酸(SCFAs)是肠道细菌与水化合物的代谢产物，其主要包括乙酸、丙酸、丁酸，可增加肠道细胞通透性，抑制肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素1β(IL-1β)等炎症因子表达，对中枢神经系统具有保护作用[9]。胆汁酸(BA)是胆固醇在肠道微生物的帮助下代谢而生，通过受体活化释放信号分子，这些信号分子遍布机体全身。人体中的BA主要是胆酸(CA)和鹅去氧胆酸(CDCA)，两者都是肠道菌群的代谢产物，经肝肠循环可与甘氨酸和牛磺酸结合。有研究证实，BA可通过血脑屏障直接作用于中枢神经系统，此外还可通过成纤维细胞生长因子19(FGF19)和胰高血糖素样肽1(GLP1)的蛋白表达对大脑皮质进行信号传导[10]。BA还可抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)炎性小体激活，减少炎症因子对大脑神经血管的损伤[11]。肠道菌群代谢产物可作用于血管壁上，在机体免疫破坏的情况下可加重动脉粥样硬化，Toll受体4(TLR4)可识别肠道失衡并释放内毒素脂多糖(LPS)与CD14，导致机体的多条炎症通路被激活，造成血管斑块不稳定甚至破裂，从而引发心脑血管疾病的发生[12]。另外，氧化三甲胺(TMAO)可诱导脑出血的发生，肠道菌群的变化可影响外周血中TMAO的变化，而TMAO与脑出血的损伤和预后呈负相关，可作为治疗脑出血的预测指标[13]。脑-肠-细菌轴在神经系统的发病中扮演者重要角色，而脑出血的发生与神经、内分泌、炎症因子等多因素共同作用机体有关，但两者的相关性仍需进一步研究。

3 肠-肾轴与脑出血

肠-肾轴理论最早由Ritz在国际透析大会提出，其通过观察肾衰竭患者的肠道黏膜变化，认为肾衰竭时机体内毒素可破坏肠道黏膜屏障，使其缺血再灌注损伤，同时也可导致心、脑、肾等多个脏器病变。肠道菌群及其代谢产物作为肾脏与肠道双向通路的媒介，一脏受损必然导致另一脏器功能异常。肠道菌群在稳定状态下，肠道细胞代谢需氧量升高，有利于厌氧菌的生长，其可分解食物纤维，形成SCFAs，有利于宿主的健康。病理状态下，肠道菌群代谢产物硫酸吲哚酚(IS)、吲哚、TMAO等改变[14]，肠道黏膜通透性增加，血液中过多的代谢物增加，经肾脏代谢时会加重肾脏负担并发生炎性反应，导致肾功能障碍，而肾功能障碍是心脑血管疾病发生的高危因素，慢性肾功能障碍患者多伴血压升高、脂代谢紊乱、糖尿病、水钠潴留等，都可引起脑出血风险增加[15]。除了诱发与血管出血密切的疾病以外，慢性肾功能障碍可使血红蛋白水平降低，长时间尿微量白蛋白的丢失，机体免疫功能降低，诱发血管炎性反应和氧化应激，致使血管内皮细胞损伤，其通透性增加和抗凝作用减弱。另外研究发现，血肌酐(SCr)也可作为脑出血患者死亡率的一个独立预测因素，肌酐清除率的升高，可有利于降低尿酸(UA)、尿素氮(BUN)在体内的堆积，有利于脑出血患者的康复，明显降低脑出血患者的并发症及死亡率[16]。同时肾病患者多伴血脂异常、凝血功能障碍，久服治疗肾病的药物可加重血管内皮的损伤，诱发脑出血的发生。研究表明，脑出血伴肾功能不全患者，出血部位水肿和神经损伤比单纯脑出血患者更重，因肾小球滤过功能下降，内毒素长期稽留体内，致使神经—内分泌代谢下降，从而加重脑神经受损[17]。

4 脑-肠-肾-轴与脑出血

目前，国内外学者对脑出血的发病机制进行了众多的临床研究和实验研究，仍未寻找出关键的致病因素和机制，脑-肠-肾这一概念源于脑-内脏-骨髓轴对血压升高的影响，而基于肠道菌群来探讨脑-肠-肾与脑出血的发病关系还未广泛研究[18]。精氨酸的合成是肠、肾共同作用的结果，谷氨酰胺经肠道微生物代谢转化成瓜氨酸，经肝肠循环到达肾脏，在肾中经天冬氨酸、精氨酸琥珀酸的转化合成精氨酸。精氨酸是多胺类物质形成的前体，从而参与机体组织细胞的生长发育、代谢凋亡。精氨酸分解的一氧化氮(NO)可作为信使因子，传递细胞间的信号，其是重要的舒张血管物质，可降低心脑血管疾病的发病率。肠道、肾脏发生病变时，非对称二甲基精氨酸(ADMA)代谢增多，其可调节NO的水平，脑出血发生后ADMA在血液和组织中的水平明显升高，可参与血肿扩大及血肿周围水肿，进一步加重脑部损伤[19]。NO广泛存在于胃肠道中,在机体中水平变化与肠道菌群密切相关。肠道菌群失衡时，肠道黏膜屏障受损，上皮细胞可产生过多的活性氧(ROS),人体内自由基清除剂超氧化物歧化酶(SOD)被过多的氧自由基消耗，导致脂质过氧产物的大量产生，NO作为L-精氨酸的底物，在脂质过氧下催化下产生NO。NO可通过血液流速影响脑部血管，作为氧化应激、氮化应激及炎症因子等相关信号通路参与脑出血的发病。病理状态下NO还可调节血管淀粉样蛋白，导致颅内血管收缩，引起线粒体、活性氧的异常，导致脑出血的发生[20]。肠道菌群失调，相关信号通路在大脑皮质区域被激活，肠道菌群的代谢产物γ氨基丁酸可兴奋交感神经，激活脑部、脊髓的炎症系统，还可通过脑部、心脏等控制区域对血压造成影响，也可激活周围神经系统影响血压[21]。另外，交感神经兴奋和肾素分泌增加也会对肠道和骨髓产生影响，肾素分泌增加造成肠道黏膜屏障破坏，大量的炎症在肠道产生，进一步致使血液中毒物增加，其代谢物质停留在脑部，可造成脑部血管的损伤[22]。脑出血发生时，血肿压迫自主区域，激活肾交感神经，对肾脏造成病理伤害，肾功能受损，肾小球滤过降低，血液毒物停留体内，也会加重脑出血炎性反应。总之，肠道菌群的变化可激活脑-肠-肾的多条通路，通过神经、内分泌、免疫等途径相互作用，三者之间形成一个病理循环。

5 中医对脑-肠-肾轴与脑出血的认识

在中医学中脑出血属中风范畴，而脑、肠、肾三者在生理方面相互联系、相辅相成，在病理方面也互害互治，一者病变，皆与其二密切相关。现代研究表明，肠道菌群可受母体菌群遗传的影响，故也有研究将肠道菌群比作中医中的肾精，来源于先天，与后天密切相关，通过温肾健脾均可调控肠道菌群[23]。《素问·经脉》言：“人始生，先成精。”精是构成人体的基础物质，人体的生长发育由肾精决定。《素问·六节脏象论》言：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也。”“受五脏六腑之精而藏之。”先天之精和五脏六腑之精都归于肾，先后天互化互助，为机体提供物质基础。肾者主髓，脑者藏髓，脑髓由先天之精而生，需后天之精的滋养。肾精是脑髓重要组成部分，脑髓是肾精的物质精华。《难经·二十八难》言：“督脉者，起于下极之俞，并于脊里，上至风府，入属于脑。”督脉将脑、肾二脏相互连接沟通，肾精通过督脉进入骨髓，经骨髓汇聚脑部，形成髓海。肾精不足，无力温养，机体痰浊瘀血产生，随经络侵袭脑部，脉络闭阻，脑窍失养，中风而发。《素问·五脏别论》言：“魄门亦为五脏使，水谷不得久藏。”魄门的正常启闭有赖五脏之气的调解，魄门上通大肠，肾阳蒸化，温养大肠，可使糟粕成形，助其通降；肠位于肾之前，肾阴前达，滋润大肠，便于排泄废物；魄门需要心神的启闭，神志正常，魄门关阖有度，神志失常，肠腑通降失司，中焦气机逆乱，上可扰清阳之腑，下可致命门失养。肠腑不通，三焦阻滞，五脏失常，后天运化不及，日久肾精受损，脑窍失养。大便积聚，易使热毒内生，日久化风，风夹热夹毒夹痰侵扰脑部，诱发脑出血。脑出血发生后，患者气机不畅，日久生郁，五志受损，惊恐伤肾，进一步损伤肾精。叶天士《临证指南医案》中强调“内风，乃身中阳气之变动”，认为肝阳化风，风阳上扰清窍，气机逆乱，胃肠之气受阻，中风而发。邓铁涛认为，脑出血的根本原因是脏腑功能失调，气血逆乱于脑，血溢脑外，以内虚为本，对其后期治疗多加用补肾健脾药物，如党参、白术、杜仲、牛膝等[24]。杨剑等[25]认为，老年代谢综合征患者多是痰湿体质，痰湿日久化瘀化热，困阻脾胃，运化通降失司，津液失布，肠腑不通，气机上逆，痰湿瘀热上脑，脑出血发生，脑出血发生后，瘀热阻滞阳明，腑气不降，燥便不通，气机逆上，加重脑出血的全身症状。王永炎院士认为，风、火、痰、湿、瘀与大肠传导失司密切相关，肠道不通，毒素内生，毒邪停留脑部，损伤脑部络脉，因此对于脑出血急性期的治疗提出通腑化痰、泄热法，通过畅利枢机，疏导蕴结之热毒、痰浊来减轻脑出血继发病症，消除血肿[26]。国医大师任继学认为，脑出血多因气血逆乱，热毒痰瘀随内风侵袭脑窍，损伤脑络，脑络不固血液，血溢络外而发，并认为瘀血阻窍为之本，肠腑之热为之标，痰湿伤肾为之根，提出“破血化瘀，泄热醒神，豁痰开窍”的治疗大法，在脑出血急性期应通腑灌肠，上下相通，气机得畅，加用破血化瘀，消除离络之血，佐以化浊醒神，有利恢复患者神志，减轻脑水肿[27]。综上所述，脑出血发病部位虽在脑，但其发病与肠、肾相关，发生后也易造成全身症状，故现代中医学家对其治疗多从脑、肠、肾入手，这也为从脑-肠-肾轴探讨脑出血提供了临床依据。

6 结语

肠道菌群及其代谢产物是人类健康的重要守护者，其维护着机体与大脑的身心健康。肠道菌群紊乱后，其代谢产物可通过肠道黏膜屏障渗入血液到达脑部，诱发脑部血管炎性反应，导致脑出血发生，脑出血后血肿压迫局部神经，导致胃肠神经异常放电，引起肠道微生物改变，相关的信号通路激活，造成血管损伤、代谢毒物增多，加重肾脏负担，引起相关肾脏疾病发生，肾脏疾病又可导致神经受损、血管淀粉样病变及脑部血流的改变，诱发或加重神经系统疾病，形成病理生理循环。本文基于肠道菌群从脑-肠-肾轴探讨脑出血的发病机制，并尝试结合脑、肠、肾的中医脏腑理论探讨，为中医药临床防治脑出血提供新思路。