从免疫角度认识王悦芬教授应用银翘散加减治疗IgA肾病※

李一民 沈 存 孙雪燕 赵文景 王悦芬△

(1.首都医科大学附属北京中医医院肾病科，北京 100010；2.北京中医药大学2020级硕士研究生，北京 100029)

免疫球蛋白A(IgA)肾病是指肾小球系膜区以IgA或IgA沉积为主的原发性肾小球疾病，此病起病前多有感染，最常见的为上呼吸道感染，其次为消化道、肺部及泌尿系等。临床以血尿为主要症状，可出现肉眼血尿，伴或不伴蛋白尿，少数患者表现出肾病综合征症状。IgA肾病是我国女性及15～39岁人群中最常见的原发性肾小球肾病的病理类型[1]，仅次于膜性肾病。研究显示，IgA肾病已成为慢性肾衰竭的重要病因之一，20年病史的患者有20%～30%进入终末期肾脏病(ESRD)[2]。研究表明，其发病机制与免疫密切相关，目前受到广泛认可的学说包括黏膜免疫缺陷学说和免疫多重打击学说[3]。目前，西医治疗包括感染期积极抗感染治疗，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂对症治疗，以及糖皮质激素、免疫抑制剂或细胞毒性药物协同治疗。对于无法找出疾病诱因者，可择期摘除扁桃体，以减少血尿[4]。但由于疾病长期性和复杂性，许多患者疗效仍不理想。

王悦芬教授，首都医科大学附属北京中医医院主任医师，长期从事肾脏病相关研究，在多年临床治疗免疫性肾脏病中积累了丰富的经验。王教授认为，中医药在治疗IgA肾病中有显著优势。在临床治疗中，以“扶正祛邪，祛风清热，畅通三焦”为基本思想，运用银翘散加减方治疗，取得了很好疗效。本文重点介绍王教授治疗IgA肾病的学术思想，以及临床使用银翘散加减治疗IgA肾病的经验和临床心得，并从免疫学角度分析其可能起效的机制。

1 病因病机认识

王教授认为，IgA肾病患者先天肾气亏虚，后天肺、脾胃之气亏虚，故化生卫气不足，因此御邪无力，易于感邪，故本虚为发病之源。急性期IgA肾病患者多以实邪为要，如风、热、痰、湿等可阻滞三焦气机，气机不利，诸症皆生。IgA肾病患者起病之初多见外感，尤见于上焦，上焦风热毒盛，攻于咽喉与肺，故出现发热、咽喉肿痛、咳嗽等外感症状。在中焦，IgA肾病患者机体受邪，脾主气而统血，气机不利，脾不统血，逆而下行可见尿血；脾胃升降失司，精微下注形成蛋白尿；肝脏气机不利，疏泄失职，则精微外泄，血不循经，亦见蛋白尿、血尿。在下焦处，邪气可从喉咙循足少阴经入肾，而肾脏主蛰，封藏之本，其性喜静、不喜动，风、热之邪扰肾脏封藏，损伤肾络，出现血尿、蛋白尿。慢性期疾病迁延日久，实邪渐衰，虚证尽显，气血阴阳损耗，尤以肺肝脾肾亏虚为著，“劳伤之人，血气虚弱，其膜理虚疏，风邪易侵”，而成伏风，“风为百病之长”挟热邪由表入里，风热伏邪稽留脏腑，三焦气机不畅，酿生痰瘀阻于肾络，“入血络而难出”，使疾病缠绵。并每于外风、热邪侵袭患者时，常引动内在伏风、伏热，使血尿、蛋白尿等加重。因此，王悦芬教授认为“本虚标实，三焦气机不利”是IgA肾病的基本病机，“风”“热”为其重要发病因素。

王教授发现IgA肾病的发病机制在中医理论与现代医学免疫学之间有密切联系。首先，气的功能与黏膜免疫具有相关性，IgA肾病患者肺和脾胃之气亏虚分别对应呼吸道与胃肠道黏膜免疫缺陷，与现代医学的“黏膜免疫缺陷”学说相对应。其次，现代医学“多重打击”学说认为IgA肾病患者免疫自稳失调，自身免疫亢进，导致大量免疫复合物沉积肾脏造成肾脏损伤，并且影响免疫防御功能，机体免疫力降低无法抵御病原体对人体的侵袭，再次导致免疫复合物大量生成、沉积，加重病情。这与中医理论“邪之所凑，其气必虚”有共通之处。中医学认为风热、痰湿、血瘀等实邪亦暗耗机体正气，阻滞三焦气机，更易招致外邪，形成恶性循环。并且，疾病慢性期时虽无明显热象，但体内仍处于低水平的、持续性的微炎症状态[5]，与中医之“伏热”密切相关。

2 使用银翘散加减治疗IgA肾病经验

王教授对IgA肾病的治疗是在“本虚标实，三焦气机不利”的基本病机，以及“风”“热”为重要发病因素的基础上，以“扶正祛邪，祛风清热，畅通三焦”为基本大法的。银翘散符合“扶正祛邪”的总法，在临床用药时，王教授会根据IgA肾病急、慢性期本虚标实的不同程度和“风”“热”邪气的不同特点，并根据糖皮质激素使用的不同时期的特点对银翘散进行加减化裁，以达到更好的治疗IgA肾病的效果，以下将介绍相关理论及临床用药经验，并从免疫学角度分析其有效机制。

2.1 使用银翘散的理论基础 《IgA肾病中医临床实践指南概览》[6]推荐银翘散作为IgA肾病风热犯肺证型的首选方药。银翘散出自吴鞠通《温病条辨》，具有清热解毒、辛凉解表之功，以祛邪实为主，多作为外感风热证临床首选方剂，临床上多用于治疗呼吸道等感染疾病。方中金银花、连翘清热解毒，并可祛风热、温热之邪，金银花“补虚疗风”(《本草通玄》)，清中有补；“连翘之气芳烈而性清凉……又味兼苦辛，应秋金之令，故又能除肝家留滞之邪毒也”(《神农本草经百种录》)，可助清除伏邪，二者为君药，发挥辛凉透邪清热之效，为方剂核心；牛蒡子为散风除热解毒之要药，“除诸风”(《药性论》)；桔梗有宣肺、利咽、祛痰之功，配合甘草可循少阴之经清热除烦；王教授多改用荆芥炭，取其散风止血之效以止血尿；淡竹叶、芦根清热除烦、利尿，可助伏邪从小便出；淡豆豉解表除烦，宣郁解毒，可散伏邪结气。

王教授临床使用银翘散为主方治疗IgA肾病具有良好的疗效，其理论基础如下：因“肺为水之上源”“肾为水脏”“下病上取”，肺肾为母子之脏，故银翘散调理肺脏可改善肾之功能；IgA肾病患者多有咽部的症状，而咽喉与肾同属足少阴肾经，银翘散清热疏风利咽可治疗咽喉类疾病，故药性可循经下沿调理肾脏；且IgA肾病患者表现出风热证时，根据“异病同治”理论，可选取银翘散宣发上焦，清热解毒，控制感染灶；伏风、伏热之邪需借助辛散宣发之品，方可散去，透邪出表，银翘散轻宣透达可助驱散伏邪。因此，王教授从中医角度分析认为，中药除补益之属的药物扶正外，祛除病理产物如清热、解毒、化瘀、祛痰等，亦是阻止正气暗耗、培补气血阴阳的重要途径。现代医学研究也佐证了以上观点[7]，银翘散能增强呼吸道黏膜免疫，增加呼吸道分泌型IgA(sIgA)的分泌，并能调节体液免疫，从而减少免疫球蛋白在肾脏的沉积，缓解肾脏损伤，故银翘散不仅有祛邪外出之效，还能兼顾培护肺气，符合扶正祛邪的治疗大法。

2.2 银翘散的使用范围 王教授认为，银翘散治疗隐匿性IgA肾病最佳，患者仅有轻度血尿，诸症不显而如常人者，疗效佳；或对IgA肾病急性期邪实偏盛者，患者多为青壮年，气血充盛，疾病初期，虚象不显，疗效亦佳；在慢性期，需以补虚为主，但可配伍使用银翘散加减以清透伏邪并预防感染，若感受风热、湿热之邪, 则呈现为慢性基础上的急性发作，此时当以祛邪为要，可以银翘散为主方兼以扶正；部分使用糖皮质激素的患者若反复出现上呼吸道感染亦可使用。银翘散加减也有其局限性，多适用于伴少量蛋白尿，且肾功能正常或轻度异常的IgA肾病患者。如当患者肾功能受到明显损害时，肾脏气化开阖受阻，此时大剂量使用辛凉药物易凉遏阳气，不利于肾脏温通气化，而出现大量蛋白尿时，则说明肾藏精不固，肝疏泄失调，此属肝肾亏虚，当以补益以涩精，不主张辛散消耗。

2.3 临床经验

2.3.1 急性发作期以银翘散加减祛风清热、畅通三焦为要 IgA肾病急性期患者半数以上有上呼吸道感染的诱发因素，此时虚证不显，证见发热、咽喉肿痛、肉眼血尿、舌尖红、脉浮数等，故以银翘散宣畅上焦风热、透邪外出为主方，并根据患者症状调整用药：如咽喉红肿疼痛甚者可加白花蛇舌草、玄参、半枝莲等清热解毒利咽；咳嗽咯痰者可加紫菀、桑白皮、瓜蒌、葶苈子等清肃肺气，化痰止咳；部分患者卫表不固难以御邪，既往易反复感染者，需配伍玉屏风散或党参、绞股蓝、山药等益气固表药，扶正以助祛邪。研究表明，银翘散中具有清热解毒作用的药物，如金银花、连翘、生甘草，以及常配伍的益气类药物如黄芪、党参、白术，能增加呼吸道局部sIgA分泌，以提高呼吸道黏膜免疫的作用[8-10]。此外，清热解毒类中药如白花蛇舌草、半枝莲等含有抑制补体系统活性激活的成分，以减轻IgA肾病患者补体系统活化对肾小球的损害，并且这些药物含有抗炎成分，能改善呼吸道、肾脏等的炎性反应，并能缓解肾炎蛋白尿、血尿[11-12]。

中焦为上下升降之枢纽，需以畅通为要，王教授常配伍柴胡、陈皮、厚朴、紫苏叶等理气药物宣畅中焦气机，开启升降之枢机，且此类药物药性偏中和(或)微温，可防止银翘散寒凉伤胃。另外，部分患者出现口干口苦，脘腹胀闷，大便溏臭，为中焦湿热壅盛者，加可茵陈、黄芩、黄连、栀子等以燥湿清热。中焦气机通畅，邪气祛除，脾胃和顺，精微物质循经而行，亦可助血尿、蛋白尿消失。研究表明，陈皮、黄连、茯苓、猪苓等药物能保护患者肠道黏膜免疫[13]，黄芩、黄连、紫苏叶等有抑制机体补体系统激活，减轻炎性反应的作用[14]。

王教授认为，下焦湿热不去，蛋白难消，血尿不止，故下焦需以清利为主，可配伍泽泻、茯苓、土茯苓、猪苓、薏苡仁、黄蜀葵花等，以清热利湿，通利小便，并给下焦邪气以出路。另外，王教授认为肾病中肾络多瘀，故常配伍活血化瘀，凉血止血，并可通肾络的药物治疗肾炎血尿、蛋白尿，如当归、小蓟、白茅根、桃仁、川芎、牡丹皮、赤芍等。尿少、水肿者可配伍桑白皮、葶苈子等。腹泻者，可配伍葛根芩连汤、白头翁汤以燥湿止泻；便秘者可配伍肉苁蓉、大黄等润肠通便，以保护胃肠道黏膜免疫。

如果急性期以中焦湿热为主证时，可以葛根芩连汤加减为主；下焦湿热为主证时，选取八正散加减为主方，但仍可选取银翘散中如金银花、连翘、淡竹叶等，少量使用取其辛散宣发之性，以阻止邪气入里。

2.3.2 慢性期除补虚外，亦需透达伏邪，祛瘀通络 治疗IgA肾病慢性期无外感的患者，在补益虚损、畅通三焦为主的基础上，需注意清透伏邪，可取银翘散中金银花、连翘、桔梗、淡竹叶助清透宣发风、热伏邪，并可“未病先防”，预防感染。患者伏风、伏热久稽肾络，故王教授常配伍穿山龙、豨莶草、鸡血藤等药物以搜剔脏腑深处之风、热伏邪，并配合清透之品，引邪外出，增强祛邪效果，并且此类药物抗炎作用强，可减轻肾脏炎症。患者久病肾络瘀滞，肾脏病理也可随之进一步恶化，如肾小球硬化、肾间质纤维化等，故王教授常用鬼箭羽、刘寄奴、独一味等以加强活血祛瘀之效，严重时可予虫类药如水蛭、僵蚕、地龙、鳖甲等引药入肾络以搜风通络，破血逐瘀。

慢性持续期虽以虚证为主，亦可被外邪、内伤等诱因诱发而进入急性发作期。王教授认为如慢性期因外感风热邪气进入急性加重期时，初起需以疏风清热，辛散透表为主要治法，其加减药物可参考急性期的药物使用，但必须兼顾其虚证。

IgA肾病患者体液免疫处于亢进状态，故理论上通过抑制IgA肾病患者体液免疫可收获良好的疗效。但有文献报道，IgA肾病的预后水平与血清IgG、IgM的含量呈负相关，并且IgA肾病病理分级的严重程度与血清IgM水平呈负相关，即说明与体液免疫相关的血清免疫球蛋白在血液中的含量越少，IgA肾病患者的肾脏病理结果与预后反而越差[15]。而银翘散方中的药物，除了薄荷与甘草外，可增强患者体液免疫，且常配伍运用的补益类药物，多数也有增强体液免疫的功效[14,16]。结合理论与研究的相悖之处，故我们提出如下假说：银翘散加减可以提高或调节机体体液免疫，以抑制Gd-IgA1的分泌，减少免疫复合物对肾脏的多重打击，而起到保护肾脏的作用。针对上述假说，目前正在进行临床研究。另外，IgA肾病的发病与作为免疫复合物重要代谢途径的肝脏有紧密联系，此病患者肝脏缺少代谢Gd-IgA1的酶，若肝功能受损，会进一步降低其代谢，因此临床应避免长期使用有肝损害作用的中药。

2.3.3 糖皮质激素治疗时，运用银翘散加减以减毒增效 对IgA肾病伴有大量蛋白尿的患者，单纯使用中药治疗不能有效控制病情，需要加用糖皮质激素治疗。王教授认为，生理剂量的糖皮质激素具有类似中医“少火”样生理作用，在治疗IgA肾病中适当运用激素治疗，可以起到温通肾阳，扶正祛邪，调整阴阳的效果。但相关研究表明长期使用糖皮质激素对人体中性粒细胞、单核-巨噬细胞吞噬作用等起依赖性抑制作用[17]，会降低机体免疫力，使卫气亏虚，藩篱不密，导致易感外邪，引起邪气内伏，最终疾病反复。因此要注意急性感染时需以祛邪为要。其中外感风热，或外感风寒入里化热，或寒热错杂者，王教授仍多使用银翘散加减治疗，具体药量及药味可根据其外感寒热的轻重进行调整，可配伍如桂枝、柴胡、麻黄、葛根、紫苏叶、白芷、荆芥、蝉蜕等，以助疏风散邪，改善呼吸道免疫，减少免疫复合物产生。另外，还需根据激素使用的不同阶段，调整用药。早中期使用激素者，湿热、瘀血、阴虚应“壮阳”而生，仍易阻滞三焦气机，故“扶正祛邪，祛风清热，畅通三焦”之大法不变，可根据激素所致的证候变化而加减：热毒甚者配伍半边莲、紫花地丁等清热解毒、抗炎抗感染，湿热甚者配伍苦参、黄柏、黄连、黄芩清热燥湿以抗炎；血瘀者，配伍鬼箭羽、丹参、莪术、蒲黄化瘀通络；气虚者，配伍北沙参、冬虫夏草等扶正以祛邪；阴虚甚者，配伍女贞子、山茱萸、覆盆子、五味子、熟地黄、生地黄、麦冬、白芍等滋阴养液[15-16，18]。激素逐渐减量时，阳虚渐显，加补阳药以调和阴阳，减轻激素减量对机体的影响及患者对激素的依赖，根据患者皮质醇分泌情况可加用淫羊藿、肉苁蓉、巴戟天、鹿角胶等。以上这些滋阴补阳的药或具有类激素样作用，或能调节并保护下丘脑-垂体-肾上腺轴，促进机体分泌皮质激素对抗炎症，拮抗激素导致的肾上腺萎缩等作用，降低激素撤减时出现的反跳现象的风险，以防止病情反复[19]。

3 典型病例

薛某，女，29岁。2019年4月10日初诊。主诉：发现血尿、蛋白尿1个月。患者1个月前于体检中发现尿常规：尿潜血(BLD)(++)，尿蛋白(PRO)(++)，24 h尿蛋白定量(24 hUTP)：0.75 g，后于某医院完善肾穿刺提示：系膜增生性IgA肾病，予口服氯沙坦钾降尿蛋白治疗。现症见：咽痛，咽干，乏力，纳差，腹胀，腰酸，泡沫尿，小便频数，大便干，2～3日1行，舌边尖红，苔薄白，脉滑数，查咽部红肿，双侧扁桃体Ⅰ度肿大。既往史：慢性咽炎。西医诊断：IgA肾病；慢性咽炎。中医诊断：尿血(风热证)，肺脾气虚证。治则：疏风散热，补肺健脾。王教授辨此患者以上焦风热为主要病机，方用银翘散加减。处方：连翘15g，金银花15 g，桔梗12 g，独一味3 g，淡竹叶9 g，生甘草5 g，荆芥炭10 g，牛蒡子10 g，当归10 g，生黄芪15 g，黄芩15 g，北柴胡12 g，菟丝子15 g，金樱子20 g，覆盆子15 g，炒白术15 g。每日1剂，水煎服。患者服30剂后复查尿常规：BLD(+)，PRO(+)，24 hUTP：0.46 g，二诊见：咽痛、咽干、咽部红肿、扁桃体肿大、腹胀等均较前缓解，时有眠浅易醒，大便仍偏干，在前方基础上改炒白术为生白术15 g，加用首乌藤15 g、肉苁蓉20 g。4周后患者复诊诉诸症缓解，复查尿常规：BLD(+)，PRO(+)，24 hUTP：0.28 g，定期复诊加减用药，定期复查尿常规提示BLD、PRO转阴，24 hUTP波动在0.1～0.2 g。

按：本例患者素有慢性咽炎病史，说明风热之邪易结于其咽喉，而风热邪气循经下扰于肾，损伤血络，症见尿血；患者反复易感、乏力、纳差，则说明正气不足，以肺脾气虚为著，脾胃气机不利，升清降浊不能，精微下注，从尿道而泄，故症见蛋白尿，结合舌脉，辨证属风热证，肺脾气虚证。方中金银花、连翘、牛蒡子、桔梗、生甘草疏风清热解毒，直取上焦病灶；荆芥炭祛风散邪，并止血尿；配伍生黄芪、炒白术补脾益肺，扶正以祛邪；柴胡、黄芩畅通中焦气机，恢复气机升降；菟丝子、覆盆子、金樱子固肾涩精，以止蛋白尿；当归、独一味活血通络，养血止血，预防邪气久稽成瘀。二诊时，患者服药30剂后，诸症缓解，说明风热邪气渐散，肺脾正气渐复，但患者大便仍偏干，故改炒白术为生白术，加肉苁蓉以改善肠道功能；患者眠浅易醒，加首乌藤以养血安神，并祛风通络而助扶正祛邪。全方祛邪不伤正，病因去则血尿、蛋白尿止，故临床可见疗效。

4 小结

王教授运用中药治疗IgA肾病急、慢性期以及配合激素治疗时，以“扶正祛邪，祛风清热，畅通三焦”为基本思想，使用银翘散加减用药；并结合免疫学理论，分析认为银翘散加减可能通过增强患者黏膜免疫、调节体液免疫、抑制补体系统发挥肾脏激活、类激素样作用和抑制肾脏局部炎症进而起到作用，且提出了相关假设，并附临床验案1例佐证，为中医药治疗IgA肾病提供了思路。