微针及其联合疗法治疗白癜风的研究进展

邵馨怡 陈阳美 张玉洁 张灵曌 陈廷巧 陈佳怡 刘 林 李煜昕 蒲以欢 综述，陈 瑾 审校

（重庆医科大学附属第一医院皮肤科 重庆 400010）

白癜风是一种常见的慢性获得性色素脱失性皮肤黏膜疾病，流行病学显示其患病率为0.5%～2%[1-2]。白癜风好发于青年人群，可发生于全身各个部位，以曝光和摩擦部位多见，严重影响患者的生活质量和身心健康[3]。白癜风的传统治疗方法包括：局部外用药物、化学剥脱术及手术治疗等。然而，传统治疗刺激性强，易出现毛细血管扩张、光毒性等不良反应，且平均治疗周期长、起效慢，患者依从性差，疗效有限[4]。近年来，针刺疗法在白癜风的治疗应用逐渐增多，其中微针治疗可控制穿透深度、降低疼痛感，并提高患者依从性；此外，微针联合药物治疗可以增大药物吸收率，缩短治疗周期，提高疗效[4-5]。然而，目前微针及其联合疗法在白癜风治疗方面的相关研究较少，其有效性有待发掘。本文归纳了近年国内外微针及其联合疗法在白癜风治疗中的研究进展，现综述如下。

1 微针疗法

微针疗法（Microneedling therapy）是利用微细针状器械在皮肤表皮中形成大量的微孔道，加速药物传输，诱导真皮胶原蛋白产生，因其具有操作简便、安全有效、微创等特点，已广泛应用于皮肤疾病的治疗[6]。现有研究表明，微针治疗诱导真皮胶原蛋白产生的主要原理包括：①破坏真皮乳头层中的胶原蛋白、增加细胞内外的电位差、提高皮肤的自愈能力[7]；②诱导成纤维细胞迁移，释放大量生长因子，如：转化生长因子α及β（Transforming growth factor alpha and beta）、成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor）和血小板源生长因子（Platelet-derived growth factor），从而产生新的胶原[8]。此外，微针治疗局部针刺部位可出现微炎症，导致血小板和中性粒细胞的募集，刺激多种生长因子和白三烯等炎症介质的释放及角质形成细胞和黑素细胞的迁移，从而诱导白斑区域复色[8-9]。多项临床研究表明微针疗法是白癜风的有效治疗方式[10-14]。Ebrahim等纳入了60例非节段型稳定期白癜风患者，随机为两组，分别予以微针治疗（2周/次）与外涂他克莫司软膏（2次/天）治疗6个月，结果显示两组中均有33.3%的患者复色率大于75%，且两组患者皮肤组织抗黑色素特异性单抗（HBM-45）强阳性率均达33.3%；Dahash对23例稳定型白癜风患者进行10次微针治疗后发现，65.2%的患者病情有不同程度改善，其中13%的患者复色率高于25%[10-11]。此外，对10例白癜风患者予以4次微针治疗后，用ELISA法检测皮损处细胞因子水平，结果提示与治疗前相比，微针治疗后患者皮损处MMP-9、IL-17的表达水平显著升高（P＜0.05），推测微针可能通过调节局部细胞因子表达水平发挥作用[12]。

2 微针联合治疗

既往研究表明，微针疗法是白癜风的有效治疗方式之一[15]。然而，由于白癜风具有易反复、易扩散、难根治的特点，单一使用微针治疗周期长、复色率有限。因此，如何最大程度地利用微针疗法的优势来治疗白癜风值得探索。多项临床试验表明，与单一的微针治疗相比，微针联合外用药物、激光疗法及外科治疗可明显缩短疗程、提高患者复色率。目前，临床主要联合治疗方案如下。

2.1 微针联合外用药物治疗：微针通过在表皮上形成大量微孔道，利于药物以更有效的方式将活性成分输送到皮肤深层，增加药物吸收，提高疗效。因此，微针联合外用药物治疗可改善传统治疗复色率低、疗程长、副作用大等不足。目前，微针联合药物包括他克莫司软膏、5-氟尿嘧啶、外用糖皮质激素、拉坦前列腺素等。

2.1.1 微针疗法联合他克莫司软膏：他克莫司（Tacrolimus）调节钙调磷酸酶活性，抑制IL-17等炎症因子激活，影响机体免疫反应；还可促进黑素体成熟，进而促进角质形成细胞黑色素的合成；此外，他克莫司还可通过改变多配体蛋白聚糖-2（Syndecan-2）的表达、增加MMP的活性、促进角质形成细胞分泌细胞因子增强黑素细胞和黑素瘤细胞迁移，起到治疗白癜风的作用[16]。然而，现有研究表明，局部外用他克莫司软膏对面部、头皮和颈部皮损复色效果较好，但对四肢及肢端等部位疗效不佳[17]。Ebrahim纳入90例局限型稳定期白癜风患者，比较单用他克莫司软膏、单用微针治疗与微针联合他克莫司软膏治疗的效果，结果显示联合治疗组患者复色率显著优于单用他克莫司组及单用微针组，组织病理结果提示联合组角质形成细胞中，HBM-45表达强阳性时间更早，提示联合治疗起效时间更短[10]。Joseph-Michel等分析了4项微针联合他克莫司软膏治疗白癜风的临床研究，结果显示联合治疗6个月后，104例患者中89例达到了25%的复色率，61例患者复色率达到50%，42例患者的复色率为75%[15]。一项纳入了48例局限型稳定期白癜风患者的研究发现，微针联合他克莫司治疗12次后复色率显著高于单用他克莫司组，且腿部及四肢等难治性部位复色率明显升高[18]。以上研究表明，微针联合外用他克莫司软膏显著提高患者复色率，特别是难治性部位，缩短起效时间，提示联合治疗有望成为未来白癜风治疗的新方案。

2.1.2 微针疗法联合5-氟尿嘧啶（5-FU）：5-FU是一种广谱抗肿瘤的化学治剂，常用于治疗以高有丝分裂率为特征的皮肤病。局部色素沉着是5-FU治疗的常见副作用，该副作用引起了人们的关注，推测其在白癜风等色素脱失性疾病诱导再复色治疗中的潜在应用价值。基质金属蛋白酶-2（MMP-2）参与黑素细胞前体的迁移，既往研究发现，MMP-2活性及表达在白癜风患者皮损处显著下降，提示白癜风患者可能存在黑素细胞迁移异常。Abdou纳入了20例白癜风患者探究微针联合5-FU治疗的有效性及安全性，结果显示联合治疗后患者白癜风面积评分指数（VASI）显著下降（P＜0.001），皮损处基质金属蛋白酶-2的表达明显升高，提示微针联合5-FU治疗可能通过增强MMP-2表达促进黑素细胞迁移[19]。廖等人纳入15例稳定期白癜风患者，比较单用微针及微针联合5-FU的疗效，结果提示联合组治疗有效率达66.7%，显著优于单用微针组[20]。Mina等将微针联合5-FU与微针联合他克莫司软膏治疗进行比较，发现微针联合5-FU复色率显著高于微针联合他克莫司组（P＜0.001），且前者在40%的肢端部位和57.1%的骨突出部位显示出良好的复色效果，微针联合5-FU治疗组的白癜风患者肢端、面部和背部区域可完全重新复色[21-22]。然而，研究同样发现，使用微针联合5-FU治疗白癜风的患者出现疼痛、红斑和边缘色素沉着过度等不良反应的几率更高，提示了微针联合5-FU治疗可能存在一定风险，治疗前需综合评估患者病情，予以预防性措施，避免不良反应的发生[21]。

2.1.3 微针疗法联合拉坦前列腺素：拉坦前列腺素是一种前列腺素类似物，其局部外用可能导致虹膜、睫毛和眼周皮肤色素沉着过度，故被尝试用于白癜风的治疗[23]。大量研究表明，外用拉坦前列腺素对于白斑复色有效，且联合使用NB-UVB可提升复色率[24-25]。Korobko等的实验纳入了24例非节段型稳定期白癜风患者，探究微针作为外用拉坦前列腺素经皮给药方式的疗效，发现45.5%患者的复色率高于50%，但肢端部位及骨突出部位因血运不佳等原因，导致治疗效果欠佳，需结合多种治疗方式以提升其疗效[25]。Stanimirovic等纳入25例顽固性白癜风患者，比较拉坦前列素联合NB-UVB与其联合微针的三联疗法治疗效果，发现两种治疗效果差异无统计学意义[26]，微针联合治疗是否进一步提高复色率仍需深入探究。

2.1.4 微针疗法联合外用糖皮质激素：外用糖皮质激素具有抗炎、免疫调节、抑制TNF-α产生等特性，广泛用于白癜风的治疗[27]。然而，其疗程较长，长期使用可能出现局部刺激性强、多毛、毛细血管扩张等不良反应。Khashaba等纳入60例白癜风患者，分别予以NB-UVB治疗、微针联合曲安奈德治疗及三者联合治疗，结果提示微针联合曲安奈德治疗组45%的患者复色率大于50%，其疗效明显优于单独使用NB-UVB治疗[28]。Ibrahim等纳入25例白癜风患者对微针联合曲安奈德及卡泊三醇乳膏的安全性和有效性进行评估，发现15例患者治疗12次后复色率大于75%，患者皮肤组织抗黑色素特异性单抗（HBM-45）强阳性率达68%，且在肘部、肢端等难治性部位复色率大于50%[29]。

2.2 微针疗法联合化学剥脱术：化学剥脱术是指应用化学剥脱剂,可控地造成表皮和真皮特定深度的损伤,引起损伤后再修复，改善皮肤质地及重塑皮肤。近来一些临床研究将三氯乙酸应用于白癜风患者的复色治疗，结果提示复色效果较好，推测其治疗机制可能与其诱导炎症，促进IL-1a、内皮素-1、干细胞因子和白三烯C4等炎症介质生成，刺激血小板衍生生长因子、内皮生长因子和成纤维细胞生长因子等生长因子释放，诱导黑素细胞合成增加并转移至周围角质形成细胞相关[12,30-31]。Khater等纳入16例白癜风患者对微针联合70%浓度TCA治疗的安全性和有效性进行评估，发现7例患者治疗4次后复色率大于50%，且术后不良反应轻微[31]，提示微针联合TCA治疗可加速药物传输，缩短治疗周期，减少不良反应的发生。

2.3 微针联合光动力疗法：光动力疗法（Photodynamic therapy,PDT）是一种通过光动力学反应选择性破坏病变组织以达治疗目的的方法。研究发现，PDT具有激活局部特异性免疫反应，提高黑素细胞对IV型胶原蛋白黏附、上调迁移能力、增强α2β1整合素表达、促进黑素细胞增殖的功能[32-33]。Giorgio对10例接受NB-UVB治疗的白癜风患者随机进行微针、微针+5-氨基乙酰丙酸光动力治疗，结果显示加用光动力治疗的患者复色率大于75%，但其总体疗效低于微针组患者[8]。故微针联合PDT治疗白癜风的疗效仍需进一步探究。

2.4 微针疗法联合黑素细胞移植治疗：对于传统药物和光疗治疗效果不佳的稳定期白癜风患者，移植治疗是首选干预措施。其中，黑素细胞移植治疗因其取皮面积少、治疗面积广，对治疗泛发型白癜风有较大优势。受体部位准备是白斑部位复色成功的关键步骤，全表面磨皮技术被认为是受体部位准备的金标准，但其损伤大、操作复杂，因此，寻找一种微创且简单的替代方法尤为重要。体外实验表明，微针可以成功将黑素细胞悬浮液移植至皮肤中，提示微针也许可作为移植黑素细胞悬液的方法之一[34]。Benzekri等对5例传统药物治疗效果不佳的白癜风患者予以微针联合黑素细胞移植治疗，其中3例的复色率大于75%，2例复色率大于25%，组织学分析发现黑素细胞存活并部分融入表皮基底层[35]，提示微针联合黑素细胞移植可能成为传统方法治疗不佳的白癜风患者新的治疗方案。

3 小结

微针疗法在皮肤病治疗中是一种较新颖的方法，因其具有简单、安全、有效、经济等优势，已被用于色素异常性疾病、痤疮瘢痕和面部年轻化等的治疗。与传统治疗相比，微针疗法不仅能达到传统治疗效果，同时能够减少不良反应。微针联合外用药物及化学剥脱术共同治疗可以促进药物吸收、减少不良反应的发生，提高白斑区域特别是难治性部位的复色率。此外，微针联合PDT或联合黑素细胞移植治疗的效果因其研究样本较小，仍需进一步探究。

综上，微针疗法临床应用时间较短，目前国内外微针用于白癜风治疗的临床试验并不多，各项临床研究仍存在样本量较小、缺乏随机双盲的大规模研究等不足，且试验中疗效评估大多根据评分及拍照等，评分较为主观。仍需大量临床及基础研究证实微针联合疗法的疗效、安全性，同时探索微针对不同类型、不同部位白癜风最佳的联合治疗方式。