纳米药物递送系统治疗乳腺癌的研究进展

龚蕾蕾

南京中医药大学，江苏省南京市 210023

乳腺癌是女性最常被诊断出的癌症，也是导致死亡的主要原因。据统计，女性乳腺癌现已超过肺癌，成为近年来全球癌症发病的主要原因，占全球所有癌症病例的11.7%，占癌症总死亡人数的6.9%[1]。每个乳房的肺叶、小叶(产奶腺)和球茎由导管连接，这些导管通向位于乳晕的深色皮肤区域的中心。大多数淋巴管流向腋窝和乳腺内部淋巴结，这些淋巴结位于腋下乳房边缘周围、锁骨上方和胸部。位于腋下的腋窝淋巴结通常是原发性乳腺癌转移扩散的主要途径[2]。当肿瘤细胞浸润周围正常细胞或转移(扩散)到身体的其他部位时，变为恶性肿瘤。乳腺癌传统的治疗方法是完全或部分乳房切除术，在部分乳房切除术或保乳手术后进行放射治疗，以确保从患者体内清除所有转移癌细胞[3]。

化疗是乳腺癌治疗的主要方法，但有许多缺点：首先，抗肿瘤药的分布对癌细胞没有选择性，会产生严重的副作用，药物的给药剂量受到限制。例如，阿霉素的使用受到心脏毒性的限制。其次，许多抗肿瘤药显示出稳定性差和溶解性低的问题，如紫杉醇是一种水溶性差的抗肿瘤药，需要使用聚氧乙基蓖麻油和乙醇进行肠胃外给药，增加了制剂的神经毒性、肾毒性，特别是超敏反应等[4]。在许多情况下，肿瘤通过增加细胞流出，改善DNA修复机制和促进细胞凋亡来产生耐药性，耐药性的发展与多数常规抗肿瘤药有关。

排列肿瘤的血管具有松散连接的内皮细胞，纳米颗粒由于其独特的粒度特征而可以通过被动靶向肿瘤细胞，允许纳米药物外渗到肿瘤微环境中。在纳米药物递送过程中，药物可以覆盖纳米载体表面，以便靶向分布到肿瘤细胞。纳米药物递送系统能够突破血脑屏障等生物屏障，提高载药能力，增强相容性，调节药物释放，是治疗癌症的新趋势[5]。与传统化疗相比，纳米药物(通过被动或主动靶向策略)在肿瘤处积累，减少抗癌药物的系统性生物分布，降低制剂整体毒性，将药物保留到肿瘤细胞中，克服耐药机制[6]；目前被批准用于癌症的纳米药物有Nanoxel、Zynlonta、Tivdark等。随着新材料、新的药物检测手段的出现，有各种纳米载体，如脂质体、树枝状聚合物、胶束、碳纳米管、聚合物纳米粒子(PNP)和固体脂质纳米粒载体等可以为癌细胞提供精确化疗。

1 应用于乳腺癌治疗的纳米载体的分类及特征

纳米粒子的波长通常小于100nm，由于其亲脂性，很容易被包埋并配制成纳米颗粒。一线化疗药物和黄酮类化合物、脂质的结合提高了药物的亲脂性，有助于提高形成纳米液滴时的包埋效率。纳米乳液系统的浮力电荷有助于结合癌细胞表面的负电荷，促进纳米颗粒成功地传输到癌细胞表面[7]。纳米颗粒以其低毒高效并能激活免疫系统的特性引起纳米医学工作者的高度关注，尤其是在抑瘤方面的表现同样引起人们的关注。多项研究表明，纳米颗粒对大脑、心脏、肺或肾脏几乎没有影响，而且已经发现在肝脏和脾脏等身体部位存在纳米颗粒聚集[8]。

1.1 脂质体 脂质体是由一个或多个疏水性脂质双层包围的水性内核形成的球形纳米囊泡。脂质体具有两亲性，可以调节药物分子传递到靶区。常规药物由于吸收不良、过度代谢、水溶性低以及口服给药后生物利用度变化导致的血浆水平变化较大，药物浓度不足，治疗效果总是差强人意，开发合适的纳米药物脂质体制剂迫在眉睫。Chowdhury等人[9]开发了一种使用A6和GFP标记的脂质体纳米颗粒递送系统，该系统保留阿霉素并将其运输到HER2+乳腺癌细胞，与未标记的纳米颗粒相比，标记后的脂质体对 MCF-7和SKBR-3细胞的吸收显著增加，通过增强靶向特异性提高治疗效果；聚乙二醇化脂质体阿霉素制剂如Doxil，可降低全身毒性，同时保持阿霉素抗肿瘤特性，显著降低肿瘤生长速率，提高癌症存活率[10]；盐酸阿霉素脂质体注射液如Lipodox，可用于治疗具有心脏并发症高风险的转移性乳腺癌，并且可以降低输液反应的危险；Lipoplatin 是一种有效的顺铂脂质体制剂，目前用于研究治疗HER2-和三阴性乳腺癌患者[11]；EndoTAG-1 / MediGene是另一种在乳腺癌中成功的脂质体紫杉醇制剂，通过诱导有效的抗肿瘤免疫来提高患者的存活率；由谷氨酸六肽和叶酸修饰的双靶向脂质体治疗骨转移性乳腺癌也是一种有效的制剂，Liang Z等人[12]说明了通过多肽修饰的脂质体靶向递送siRNA可以用于治疗gp96过度表达的乳腺癌。

1.2 树枝状聚合物 树枝状聚合物由具有大量暴露的阳离子、阴离子或中性基团的聚合物结构的支链重复单元组成，这些基团可以结合亲脂性和/或亲水性药物[13]。它们已被用作抗肿瘤药物的纳米载体，例如紫杉醇、多西他赛、多柔比星和顺铂。树枝状聚合物是一种有前景的药物输送装置，通过降低耐药性、毒性，提高药物溶解度和生物利用度。抗癌药物装载到胶束和树枝状聚合物中，可以增强药物递送选择性，持续药物释放，改善细胞摄取，减少不良副作用，并增强体外和体内抗癌作用[14]。树枝状聚合物通过共价结合叶酸、抗体、糖表皮生长因子和生物素来实现对肿瘤组织的药物靶向。聚赖氨酸(PLL)、聚丙烯亚胺 (PPI)、磷和碳硅烷树枝状大分子是用于肿瘤学中的树枝状大分子，其中PLL 是一种具有支链结构的两亲树枝状大分子，由带正电荷的必需氨基酸(包括赖氨酸—氨基—丙氨酸)组成的五功能中心分子组成，因其大小与天然成分相似，这使得它们比合成分子更容易内化[15]。

1.3 胶束 胶束是大小为5～100nm的胶体颗粒，目前研究作为抗肿瘤治疗中疏水药物的载体，具有良好的肿瘤靶向递送特性。然而，与其他纳米载体相比，胶束的负载能力较低。此外，静脉给药时胶束浓度被稀释后迅速解离，从而触发药物的释放。目前开发了几种封装抗肿瘤药物(含紫杉醇)的聚合物胶束，主要通过被动靶向治疗不同的肿瘤，包括乳腺癌。NC-6300、NK911和NC-6004作为胶束分别用于传递输送表柔比星、阿霉素和顺铂[16]；Sun Y等人开发了用于过量阿霉素负载的PAA-g-PEG移植胶束，具有针对小鼠乳腺癌的特定靶向抗肿瘤活性，被动靶向肿瘤部位增强了药物的生物利用度，显著降低了由于肿瘤细胞生长和转移引起的器官衰竭，抑制了阿霉素对心脏和其他器官的毒性[17]；

1.4 碳纳米管 碳纳米管是由一个或多个直径在纳米范围内的同轴石墨层组成的圆柱体，其结构可分为具有单个圆柱形碳壁的单壁碳纳米管和具有多个壁圆柱体的多壁碳纳米管。由于其热导率和光学性质，碳纳米管可以通过局部热疗杀死癌细胞。碳纳米管材料可用作靶向和调节药物分配和释放的仪器、用于诊断和识别乳腺肿瘤的造影剂以及生物传感器[18]。

1.5 聚合纳米粒子 聚合物纳米颗粒(PNP)只有亚微米大小，是由几种可生物降解(如白蛋白、壳聚糖和海藻酸盐)和不可生物降解(如白蛋白、壳聚糖和海藻酸盐)的聚合物组成。聚合物纳米颗粒也可以针对体内的单个细胞和位点进行定制，并且能够用聚合物和合适的配体使其表面功能化。因此，聚合物纳米颗粒可以解决药物稳定性差、溶解度低的问题，并减少药物诱导的副作用[19]。然而，聚合物纳米粒子工艺复杂，重复性差(如均匀的粒径和粒度分布)，其工业制造比脂质体或胶束更棘手，因此临床上用脂质体比较多。

1.6 脂纳米颗粒 脂纳米颗粒包括固体脂质纳米颗粒(SLNs)和纳米结构脂质载体(NLC)。SLNs的粒径通常在80～1 000nm，由固体脂质基质组成，该基质在室温和体温下均处于固态，其制造方式与水包油(o/w)乳液相同，只是油相被固体脂质或固体脂质混合物取代[20]。SLNs分散体可以直接作为纳米悬浮液，也可集成到固体剂型中，或干燥/冻干成固体粉末来提高SLNs的稳定性。

癌细胞转移是乳腺癌死亡的最重要因素之一，最常见的转移部位是局部淋巴结。将抗癌药物吸附或包裹于脂纳米颗粒载体(如SLNs和NLC)中，可将药物更好地递送到淋巴组织，可降低抗肿瘤药物的全身毒性，比常规化疗更安全。研究证明，当姜黄素注射到SLNs中与稀释在二甲基亚砜中的姜黄素相比，姜黄素-SLN导致癌细胞的活力下降和凋亡增加[21]。

NLC是由固体和液体脂质混合物形成的第二代脂质纳米载体，NLC的设计是为了克服SLNs的局限性。NLC具有较高的药物负载能力，可以提高药物在脂质基质中的溶解度，控制药物的释放[22]。林[23]等人采用溶剂扩散法制备了叶酸(FA)负载姜黄素(CUR)纳米结构脂质载体，结果表明FA-CUR-NLC可以特异性作用于过表达FA受体的癌细胞及乳腺癌细胞，增强抗肿瘤作用。因此，FA-CUR-NLC可能是肿瘤治疗的更有效的纳米药物。

2 结论

纳米药物是乳腺癌的一种新型治疗替代方案，可以降低常规疗法的毒性和化学耐药性，同时提高药物的抗癌效率。该研究探讨了纳米药物及其联合用药在乳腺癌治疗中的前景，分析了纳米载体的药理意义和抗癌效率，其中脂质体纳米载体是所有纳米载体中最常用的。

近年来，纳米医学应用于乳腺癌治疗取得了重大进展。目前用于乳腺癌治疗的纳米载体具有稳定性好、生物利用度高、治疗效果好、用药剂量低和毒性小的特点[24]。纳米载体需要与靶向药物共价连接，以实现组织特异性靶向。但仍有一些局限性，如许多纳米载体对组织有毒，可以触发免疫系统；大多数纳米颗粒通过主动靶向治疗乳腺癌，添加靶向药物会增加制剂复杂性，导致毒性和免疫原性风险增加，生产成本更高。因此，为了改善乳腺癌患者的生活，更深层次地研究开发纳米载体尤其是脂质体纳米载体仍是一项巨大的挑战。