肾脏风湿性疾病儿童合并新型冠状病毒感染相关管理专家共识

广东省医学会儿科分会肾脏风湿病学组，广东省儿童肾脏风湿病专科联盟

执笔单位：中山大学附属第一医院(广东广州 510062) 执笔人：裴瑜馨，林知朗，陈丽植，姜梦婕，许园园，容丽萍，蒋小云△ 参编单位、编者和顾问专家名单(详见文末)

新型冠状病毒感染在全球广泛流行，对儿童健康造成了巨大的影响。2023年1月8日，我国将新型冠状病毒感染(COVID-19)正式列入法定乙类传染病管理范畴。新型冠状病毒(以下简称新冠病毒，SARS-CoV-2)感染不但会造成呼吸道感染，还可以引起机体免疫反应和肾脏损伤，对肾脏风湿性疾病儿童的管理提出了新的挑战。为加强儿科医师对肾脏风湿性疾病儿童合并新冠病毒感染的认识并指导管理，广东省医学会儿科分会肾脏风湿病学组和广东省儿童肾脏风湿病专科联盟参考国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》，结合国内外最新研究证据和我省肾脏风湿性疾病儿童合并新冠病毒感染的调研数据，特制定《肾脏风湿性疾病儿童合并新型冠状病毒感染相关管理的专家共识》，以供儿科医师临床诊疗工作时参考。

问题一：肾脏风湿性疾病儿童罹患新冠病毒感染风险是否增加？

关于新冠病毒流行对肾脏风湿性疾病儿童影响的研究数据有限，尤其是Omicron变异株流行后。现有大多数报道表明，肾脏风湿性疾病儿童罹患新冠病毒感染的风险并未增加。

来自成人新冠病毒感染的研究显示，风湿免疫性疾病、慢性肾脏病、长期使用免疫抑制剂是新冠病毒感染的高危因素。与健康儿童相比，接受免疫抑制剂治疗的肾病综合征儿童新冠病毒感染率在过去的几个月内迅速上升[1]，广东省肾脏风湿性疾病儿童合并新冠病毒感染的情况也如此。荟萃分析显示，自身免疫性疾病患者发生新冠病毒感染的风险显著增加，尤其是接受糖皮质激素治疗的患者[2]。既往研究表明，原发性肾病综合征儿童合并新冠病毒感染率为25.8%～34.7%[3-4]。据广东省医学会儿科分会肾脏风湿病学组和广东省儿童肾脏风湿病专科联盟的问卷调查显示，广东省肾脏风湿性疾病儿童合并新冠病毒感染发生率为62.0%(277/447)。Weinbrand-Goichberg等[3]研究显示，激素治疗、免疫抑制剂治疗和(1年内的)利妥昔单抗治疗均不增加新冠病毒感染风险；而家庭成员数多(>7人)、接触家庭内新冠病毒感染患者可导致肾脏病儿童新冠病毒感染风险增加，我们的调研数据也显示肾脏风湿性疾病儿童合并新冠病毒感染多为家庭成员间传播所致。因此，在共同居住者发生新冠病毒感染时，应采取保护性措施，预防肾脏风湿性疾病儿童发生新冠病毒感染。

问题二：肾脏风湿性疾病儿童合并新冠病毒感染时是否更易出现重症感染？

成人研究表明，慢性肾脏病和风湿免疫性疾病患者发生严重新冠病毒感染的风险明显增加[5-7]，但现有关于儿童新冠病毒感染的研究显示，肾脏风湿性疾病儿童，包括免疫抑制状态患儿发生严重新冠病毒感染的风险较低。成人研究表明透析患者新冠病毒感染死亡率明显升高[8]，尚缺乏大样本儿童的研究。

一项多中心研究在意大利新冠病毒感染流行期间(2020年2月20日至4月15日)观察了1 572例慢性肾脏病儿童新冠病毒感染情况，其中288例曾接受肾移植治疗，无患儿出现严重新冠病毒感染[9]。Morello等[4]的研究纳入176例原发性肾病综合征儿童，从新冠病毒感染流行开始至2022年5月，61例(34.7%)合并新冠病毒感染，但均为无症状感染或症状较轻，无住院或死亡病例。Angeletti等[1]随访了228例曾使用抗CD20单抗或霉酚酸酯治疗的肾病综合征患者，12.7%(29/228)合并新冠病毒感染者均预后良好，无一例需住院治疗。Weinbrand-Goichbery等[3]报道了51例合并新冠病毒感染的肾脏病患儿，其中2例患儿有二次新冠病毒感染，均未出现严重感染。成人研究表明，透析患者新冠病毒感染死亡率是非透析者的4倍；在新冠流行早期，透析患者感染后死亡率达20%～26%[8]。但儿童透析患者较少，未观察到这个现象。广东省问卷调查显示，肾脏风湿性疾病儿童合并严重新冠病毒感染的发生率为2.5%(7/277)。

问题三：新冠病毒感染是否增加肾脏风湿性疾病儿童病情活动的风险？

目前研究表明，新冠病毒感染导致儿童原发性肾病综合征复发的风险较低[4]，导致肾移植患儿出现严重移植并发症的风险也较低[10]。提示新冠病毒感染并未增加肾脏风湿性疾病儿童病情活动的风险。

在Morello等[4]的研究中61例原发性肾病综合征儿童合并新冠病毒感染，其中7例患儿在感染后尿蛋白阳性，但仅1例符合复发标准，且经激素治疗后快速缓解。Varnell等[10]观察了109例合并新冠病毒感染的肾移植患儿，发现与感染相关的移植物丢失或死亡的发生率均小于1%。目前仍缺乏专门针对IgA肾病(IgAN)、狼疮性肾炎(LN)、紫癜性肾炎和抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性肾炎患儿在新冠病毒感染后病情活动或复发风险的研究资料。广东省问卷调查显示，在合并新冠病毒感染后，肾脏风湿性疾病儿童原发病的复发率为19.2%(86/447)，其中IgAN复发率最高，为27.9%(12/43)；其次为肾病综合征，复发率为20.6%(63/306)。

问题四：新冠病毒感染对健康儿童肾脏有何影响？

对于无肾脏基础病的新冠病毒感染患儿，不同变异株流行时期的肾脏并发症存在差异，总体发生率低于成人。肾脏受累的主要临床表现为急性肾损伤(AKI)、肾病或非肾病水平蛋白尿和溶血尿毒综合征等；病理改变类型以塌陷性肾小球病(又称COVID-19相关性肾炎，COVAN)、血栓性微血管病(TMA)、急性肾小管坏死(ATN)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、急性间质性肾炎(AIN)、微小病变型肾病(MCD)、IgAN、ANCA相关性肾炎和狼疮性肾炎(LN)等多见[11-15]。此外，在合并多系统炎症综合征(MIS-C)的新冠病毒感染患儿中AKI发生率高，可达20%[16]。Bjornstad等[12]针对儿童新冠病毒感染肾脏并发症的综述认为，新冠病毒感染住院患儿肾损伤可由微血栓、TMA和病毒产生的某些直接肾毒性导致。Tripathi等[16]的系统综述纳入11项研究，发现MIS-C患儿的AKI发生率约为20%，AKI的发生与较高的死亡率相关。滕兰波等[17]的研究纳入2022年天津Omicron变异株流行期间113例非重型且既往无慢性肾脏病(CKD)的新冠病毒感染患儿，在康复期检查发现的肾脏并发症主要为肾性血尿(5.4%)、蛋白尿(8.0%)、病理管型(19.6%)和肾小球滤过率轻度下降(6.2%)，但其发生率低于成人。

问题五：肾脏风湿性疾病儿童出现哪些情况时，家长需考虑新冠病毒感染？

在新冠病毒流行期内，若患儿新出现以下症状，应怀疑新冠病毒感染[18]：(1)全身表现：以发热、乏力、肌肉酸痛为主；(2)呼吸系统表现：以咳嗽、鼻塞、流涕、咽痛等症状多见，少数出现声音嘶哑、犬吠样咳嗽、吸气性喉鸣、呼吸困难等急性喉炎、喉气管炎或肺炎症状；(3)消化道系统表现：以食欲下降、呕吐、腹泻为主；(4)神经和精神系统表现：如头痛、肌痛易激惹、嗅觉或味觉下降减退等，少数可出现睡眠异常、认知功能障碍、焦虑抑郁情绪、冲动攻击行为、惊厥发作、意识障碍或运动或感觉障碍等；(5)循环系统表现：少数可出现面色苍白或青灰、紫绀、反应差、胸闷和心悸等；(6)皮肤系统表现；(7)MIS-C表现：少数患儿出现，主要表现为发热(>38℃)超过3 d并出现多系统器官受累表现。

若患儿同时具有流行病学史，如发病前14 d内接触新冠病毒感染者或聚集性发病[家庭、班级等场所内出现2例以上发热和(或)呼吸道症状病例]，则感染的可能性大。建议肾脏风湿性疾病儿童家中适当储备新冠检测抗原试剂盒，如检测结果阳性，可考虑有新冠病毒感染，必要时可到正规医疗机构进行新冠核酸检测确认。

问题六：如何诊断新冠病毒感染？

儿童新冠病毒感染需要根据流行病学史、临床表现、实验室检查等综合分析后作出诊断。参照《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识(第五版)——应对奥密克戎变异株》[18]，诊断标准如下:(1)具有新冠病毒感染的相关临床表现。(2)具有以下1种或以上病原学、血清学检查结果：①新冠病毒核酸检测阳性；②新冠病毒抗原检测阳性；③新冠病毒分离、培养阳性；④恢复期新冠病毒特异性IgG抗体水平为急性期4倍或以上。

问题七：肾脏风湿性疾病儿童怀疑新冠病毒感染，是否可居家观察？

在Omicron变异株流行期，与正常儿童类似，肾脏风湿性疾病儿童发生新冠病毒感染后大多属于轻症病例，此时可居家观察，对症处理。少部分患儿可出现原发病病情波动，但感染好转后多可缓解。

未发生新冠病毒感染的缓解期患儿，门诊复诊计划可考虑暂时转为远程医疗或线上问诊。应注意提前准备：目前患儿病情及详细用药清单；准确测量的血压和体重等数值；必要时在医师指导下至当地有条件的医疗机构提前进行相关的血液和尿液检测。感染新冠病毒的患儿，轻症病例可居家治疗，加强休息，摄入足够的营养和水分，避免继发感染。可通过远程医疗或线上问诊咨询儿童肾脏科医师对新冠病毒感染相关药物的使用建议，避免擅自盲目调整原发病治疗方案。同时，家长应密切留意患儿是否出现需到医院就诊的情况(见问题八)。

在新冠病毒流行早期，加拿大肾脏病学会针对成人及儿童肾小球疾病患者提出了管理建议[19-20]：患者应按照原发病复诊计划复诊，在病情及条件允许下考虑使用远程医疗；线上复诊前应准备必要的检测结果、当前用药方案及血压和体重测量值等。

问题八：肾脏风湿性疾病儿童合并新冠病毒感染后，何时需医院就诊？

《儿童新型冠状病毒感染诊断、治疗和预防专家共识(第五版)——应对奥密克戎变异株》中儿童重症新冠病毒感染的预警指标——临床特征包括[18]：(1)持续高热3～5 d 不退、病程>1 周且症状、体征无改善或进行性加重者；(2)呼吸急促，除外发热和哭吵的影响；(3)静息状态下，指氧饱和度(SpO2)≤95%；(4)出现精神反应差、惊厥后意识障碍等；(5)末梢毛细血管充盈时间延长；(6)出现严重的消化道症状如呕吐、腹泻和腹痛等。若出现以上预警情况，应及时就医。此外，若新冠病毒感染症状严重影响正常生活或睡眠，也应考虑就医。

对于基础疾病，如患儿出现以下情况需要到医院就诊：感染前病情稳定的患儿，出现水肿、少尿、排泡沫尿、肉眼血尿、关节痛，血压明显升高，试纸自测尿蛋白达3+以上，或其他高度提示原发病复发的情况；肾脏病仍处于活动期的患儿；正在使用或近期停用糖皮质激素治疗的患儿，出现肾上腺危象表现，如乏力、纳差、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等早期表现，或嗜睡、精神淡漠、烦躁、神志不清甚至昏迷等危重表现者，或出现不能解释的全身不适，或心悸、胸闷、面色转差。

由于新冠病毒感染病情的恶化和肾脏病病情的波动不一定出现在感染的早期，居家观察治疗者应在新冠病毒感染全过程中均密切观察患儿有无上述临床表现。

问题九：肾脏风湿性疾病儿童合并新冠病毒感染时，是否需停用激素和(或)免疫抑制剂？

与成人及肿瘤化疗儿童研究不同，目前尚无足够证据证实激素或免疫抑制剂会显著增加肾脏风湿性疾病儿童发生严重新冠病毒感染的风险，也缺乏该人群在新冠病毒感染后减少激素或免疫抑制剂治疗的获益研究。要注意的是，减少原有治疗可能会导致原发病病情波动甚至复发。此外，重症新冠病毒感染者可能需要使用更大剂量的激素治疗。因此，建议对每个新冠病毒感染患儿的原发病治疗方案个体化考虑，结合原发病病情、新冠病毒感染情况及当前原发病治疗方案等进行综合评估。对于无症状或轻症新冠病毒感染患儿，可考虑继续当前原发病治疗方案，但应密切监测新冠病毒感染病情变化及有无出现重症预警指标；对于重症感染的住院患儿，激素的使用可参考《新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)》中的指导，而免疫抑制剂的使用需结合患儿病情个体化调整直至病情控制，必要时多学科会诊制定适于患儿的免疫抑制治疗方案。对于所有感染的患儿，在病情未缓解前，在成人研究中被广泛认为风险较高的治疗方案(如利妥昔单抗等B细胞耗竭治疗)应暂缓进行。对使用风险较高的免疫抑制剂的患儿应强调日常防护以减少感染率。无论是否调整原发病治疗方案，非住院患儿应加强对原发病的监测，推荐肾脏病儿童居家监测时采用尿试纸法。

成人研究显示，B细胞耗竭治疗与重症新冠病毒感染有较大的关联性，其他多种免疫抑制剂治疗引起重症新冠病毒感染的风险仍存在争议。一篇针对新冠流行期间儿童原发性肾病综合征管理的专家建议[21]认为，未感染者、无症状感染者及轻症感染者可继续免疫抑制治疗，无需立即住院，但感染者应密切监测肾病综合征是否复发；严重感染的患儿应住院并减少免疫抑制剂治疗；建议按照目前的肾病综合征指南处理新冠病毒感染相关的肾病综合征复发。

问题十：肾脏风湿性疾病儿童合并新冠病毒感染时，是否需要抗生素治疗？

抗菌药物对新冠病毒无效，应避免使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物[18]。由于肾脏风湿性疾病儿童多为免疫抑制个体，在新冠病毒感染过程中可能合并其他病原体感染，如细菌、真菌或支原体等。对高度怀疑或明确有继发感染者，建议尽早根据当地病原谱特点经验性选择抗菌药物，或根据病原体检测结果应用相应抗菌药物治疗，注意结合影像(如胸片或者CT)结果、CRP及PCT等感染指标综合评估。

问题十一：新冠病毒感染是否增加肾脏风湿性疾病儿童血栓形成的风险？

新冠病毒感染可引起出凝血功能异常，主要表现为高凝状态及血栓形成倾向，少数存在出血倾向[22]。部分肾脏风湿性疾病本身即易于并发血栓形成，如肾病综合征、抗磷脂综合征等。然而，关于肾脏风湿性疾病儿童合并新冠病毒感染与血栓形成的相关性，目前仍仅限于个案报道，尚无证据表明需要加强预防性抗凝治疗的强度。Cristoforo等[23]报道了1例11岁肾病综合征儿童，在合并新冠病毒感染时出现肺栓塞。Hussein等[24]发现1例20岁男性在新冠病毒感染后出现肾病综合征复发，并伴有多处内脏静脉血栓形成。因此，建议对于合并新冠病毒感染的肾脏风湿性疾病儿童，警惕病程中血栓形成可能，适当增加凝血功能包括D-二聚体的复查频率。若有预防性抗凝治疗指征时，及时启动抗凝治疗，且在抗凝期间动态观察，警惕出血倾向。

问题十二：对于在新冠病毒感染康复期的肾脏风湿性疾病儿童，有哪些注意事项？

新冠病毒感染康复期的肾脏风湿性疾病儿童，居家环境应注意保温保湿，室内温度宜维持在23～26℃，湿度为45%～60%，年龄越小，湿度应越大。应定时通风，保持空气流通。房间通风时，可将患儿转移至其他房间，避免受凉。通风时间在20～30 min为宜，不宜长时间通风。通风结束后，待房间温度合适后再进入。应保持良好的生活作息，保证充足的睡眠和休息。注意监测患儿的生命体征，对于心率明显高于基础值的，建议给予保护心肌的治疗。在早期康复阶段，睡眠时间应比平时增加。睡前可听舒缓音乐或在家长陪伴下入睡。不宜让康复期患儿过度兴奋和疲劳。建议康复期学龄儿童适当减少学习量，减少使用电脑和手机的时间。居室睡眠环境避免强光和噪音。不宜前往相对封闭，人员流动大的公共场所。外出应佩戴口罩，以减少人员流动带来的可能交叉感染风险。外出活动后回家应更换衣物，洗手洗脸。注意合理饮食。避免生冷、辛辣、油炸、油腻、深加工食物，注意优质蛋白及蔬菜水果及水分的适量补充，不吃过期、隔夜食物。注意监测肾脏风湿性疾病有无反复或复发，并注意监测有无新冠病情感染复阳或持续症状情况。如出现不能用新冠感染以外其他病原解释的持续症状，需要注意长期新冠感染[25]，必要时需要多学科评估诊治。

对于未接种新冠疫苗的患儿，新冠病毒感染后6个月可考虑接种新冠疫苗(注意不同种类疫苗接种注意事项)。对于需要接种或补种其他免疫规划疫苗的患儿，在新冠感染痊愈且无疫苗接种禁忌的情况下可以正常接种或补种。对于无症状感染患儿，建议在核酸转阴14 d后行接种或补种。

利益相关声明：共识不存在任何利益冲突。

作者贡献说明：通信作者组织撰写共识并最终审核定稿等；执笔人负责查找证据撰写共识等；参编者对共识进行修改并提出建议等；顾问专家对共识进行了审核性阅读等。