慢性牙周炎对人类生殖健康的不利影响

周创，张宸极，陈宣凝，冯逸升，丁之德

慢性牙周炎（chronic periodontitis）是一种由微生物菌斑引发的疾病，其病程进展可导致血管内皮功能障碍或全身性免疫炎症反应，最终危及牙周组织结构，尤其是牙骨质、牙龈、牙周韧带和牙槽骨[1]。诊断牙周炎最重要的检查方法是牙周探诊。2018年《中国居民口腔健康状况——第四次中国口腔健康流行病学调查报告》[2]显示，在我国35～44岁年龄组中，牙周探诊出血（bleeding on probing，BOP）率为87.4%，相较于10年前上升了10.1%，65～74岁年龄组的牙周BOP率也在同期大幅提高，这说明我国人群的牙周健康和卫生水平仍处在较差状态，牙周炎的患病风险较高。大量临床研究表明，牙周炎与多种全身性疾病之间存在关联，如动脉粥样硬化、2型糖尿病和自身免疫性疾病等[3]。近年来，牙周病与人类生殖健康的相关性备受关注，多项研究发现牙周炎可能会诱发多种生殖系统疾病[3-4]。

1 牙周炎对女性生殖健康的影响

我国女性生殖系统常见疾病的发病率呈逐年上升趋势。《2016年中国妇科疾病的疾病负担研究》显示，约25%的中国15岁及以上年龄的妇女存在不同程度的生殖健康问题，而这一比例在育龄妇女中将近40%[5]。换言之，中国大约有2亿妇女存在生殖健康问题。牙周炎可对女性生殖健康产生诸多不良影响，如增加不孕症、多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）和子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）等的发病风险。

1.1 牙周炎与女性不孕症有研究表明，不孕症与牙周病之间存在一定的关联。Yildiz Telatar等[6]对50例不明原因性不孕患者和50例健康女性进行横断面病例对照研究，不孕患者的BOP率、牙龈指数（gingival index，GI）、探诊深度（probing depth，PD）和临床附着水平（clinical attachment level，CAL）均显著高于健康女性（P＜0.05），而2组患者的菌斑指数（plaque index，PLI）和牙龈退缩程度相似。更为重要的是，不孕患者的牙周上皮表面积（periodontal epithelial surface area，PESA，P=0.005）、牙周炎性组织表面积（periodontal inflamed surface area，PISA，P=0.002）、轻度牙周炎（22%vs.10%）、中度牙周炎（18%vs.8%）和重度牙周炎（16%vs.6%）的患病率均显著高于健康女性，且牙周组织健康者的百分比显著低于健康女性（14%vs.22%，P=0.029）。Machado等[7]的研究得到了类似的结果，即与健康女性相比，不孕患者显示局部和广泛程度的PD，且PESA、CAL和缺牙数量明显更高，此外，33.3%的不孕者患有牙周炎，高于对照组的22.2%。

1.2 牙周炎与PCOSTong等[8]采用回顾性队列研究探讨慢性牙周炎与PCOS的相关性，该研究选取了慢性牙周炎患者和无牙周病的女性各24 410例，其中慢性牙周炎组有441例患有PCOS，对照组有304例，慢性牙周炎患者的PCOS患病率明显高于对照组（P＜0.001）。值得注意的是，与＜20岁组相比，30～39岁组和40～50岁组的PCOS发生风险显著降低。Isk等[9]的一项横断面病例对照研究选取了116例PCOS患者和90例健康对照者，结果显示，PCOS组除PD值升高外，其余牙周参数（GI、PLI、BOP百分比、CAL）与对照组比较差异均无统计学意义。Varadan等[10]在印度的研究也获得相似的结果，即与健康女性相比，PCOS患者更有可能同时存在牙周炎（P＜0.001）。在牙周炎致病因素中，具核梭杆菌（F.nucleatum）占主导地位，有研究显示，在PCOS患者血清中能够检测到具核梭杆菌抗体，提示口腔中定植的具核梭杆菌可能通过全身感染的方式诱导PCOS的病理过程[11]。Saglam等[12]将招募的患者分为4组，即同时患有PCOS和慢性牙周炎组、仅患有慢性牙周炎组、仅患有PCOS组和牙周健康且无PCOS组，每组22例，结果表明慢性牙周炎可引起PCOS患者血清和唾液中8-羟基脱氧鸟苷和丙二醛水平升高，血清总抗氧化状态（血清中过氧化物酶等抗氧化剂）的水平降低，机体氧化应激增强，最终导致PCOS的易感性增高。提示口腔健康检查可以防止牙周炎的加重以及机体氧化应激的增加，这对于育龄期的PCOS早期患者尤为重要。

然而，也有研究与上述结果相悖。Wendland等[13]选取32例PCOS患者和23例15～19岁健康对照者，2组的PLI、GI、BOP百分比及PD比较差异均无统计学意义。推测其原因可能是受试者过少，或选取的健康对照组较为年轻。

1.3 牙周炎与EMsThomas等[14]招募了25例18～45岁EMs患者和25例非EMs女性作为对照，发现EMs组和对照组的PLI、PD和CAL虽差异无统计学意义，但EMs组GI明显高于对照组（P=0.001），且中重度牙周炎患者的比例较高。作为一种慢性炎症，牙周炎患者牙周组织中的中性粒细胞通过吞噬过程中诱发的氧化应激参与EMs的发病机制。由此推测，牙周炎患者存在的氧化应激和活性氧产生增加可能会促进EMs发生。

2 牙周炎对男性生殖的影响

牙周病可能与多种男性生殖系统疾病相关，如牙周炎会引发勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）、男性不育症和前列腺疾病（prostatosis）等。

2.1 牙周炎与EDHuang等[15]的研究发现，校正年龄、吸烟状况、刷牙时间等混杂因素后，社区牙周指数（community periodontal index，CPI）是ED患病风险的独立影响因素（OR=2.755，95%CI：1.400～5.423，P=0.003）。

以国际勃起功能指数5（international index of erectile function-5，IIEF-5）评分为ED的判断标准[16]，Lecaplain等[17]的系统综述分析显示，牙周炎的严重程度越高越容易发生ED（P=0.041 5），但牙周炎的严重程度与ED的严重程度无关。Logistic回归分析也证实了牙周炎的严重程度对ED的发生有影响（OR=3.29，95%CI：1.36～9.55，P＜0.01），牙周炎患者经过治疗后IIEF-5评分显著提高，即勃起功能得到了改善。在牙周检测中，ED患者的PLI、BOP率、PD和CAL均显著高于未患ED的对照组（P＜0.05）。Martín等[18]研究临床牙周检测结果发现，确诊ED的患者相比对照组出现更多的CAL超过3 mm（P＜0.01）和PD介于4～6 mm的部位（P=0.05）。此外，该项研究还表明，牙周炎作为ED的独立危险因素，在校正了年龄、心血管疾病和糖尿病等混杂因素后，牙周炎患者发生ED的风险显著增高（OR=2.17，95%CI：1.06～4.43，P=0.03）。同时，Chou等[19]的研究验证了上述结果，即ED和慢性牙周炎之间存在显著的相关性。该研究中多因素Logistic回归分析显示，在校正年龄、体质量、腰围、吸烟与否的混杂因素后，牙周炎是ED发生的独立危险因素（OR=1.604，95%CI：1.280～2.009，P＜0.001）。

牙周炎和ED共有的危险因素包括年龄、肥胖、吸烟、糖尿病、代谢综合征、高血压、心血管疾病和过度饮酒等[4，20]。戒烟、减重及避免其他常见的危险因素是降低这2种疾病发生率的安全有效的方法[21]。目前也有证据支持给予牙周治疗后可通过改善损伤的血管内皮功能显著降低ED发生风险（P＜0.05）[22]。此外，有研究显示睾酮水平也与牙周疾病及ED发生相关，慢性牙周疾病患者中无牙齿缺失者的睾酮水平显著高于牙齿缺失者[（4.41±2.57）ng/dLvs.（2.79±1.15）ng/dL，P=0.001]，而较低的睾酮水平也会导致ED的发生[23]。

2.2 牙周炎与男性不育症研究表明精液质量与牙周炎发病有关。调查显示在30～38岁年龄组中，牙周炎与精子数量低下和精子质量异常均有显著的相关性（P＜0.05）；而且牙周状况差不仅对精液质量和数量有显著影响，对于CAL≥1 mm且位点数≤30%的局限性牙周炎受试者，其平均射精量也小于未患病者（1.53 mLvs.2.45 mL，P＜0.05）[17]。Tao等[24]校正年龄、吸烟饮酒与否、消费、教育水平等混杂因素后，发现中重度牙周炎患者精液异常的发生率更高（OR=3.377，95%CI：1.450～7.865，P=0.005）。Chidambar等[25]对21～45岁且被确诊为牙周疾病的男性进行研究，发现受试者罹患牙龈炎或牙周炎的比例分别为24.7%或75.3%。受试者中精液参数正常者仅占23.5%，少精子症占43.5%，76.4%的患者出现了精子运动能力低下，且牙周炎患者更有可能出现射精量、精子运动状态、数量、形态异常（P＜0.05）。同时，CAL高者也会出现显著的精子活力较差（P=0.000 3）和射精量减少（P=0.001 3）。朱成彬等[26]的研究也显示慢性牙周炎与男性不育症密切相关（OR=2.019，95%CI：1.314～3.100，P＜0.01），且慢性牙周炎进展程度越严重的受试男性，其患不育症的危险性越高（P＜0.01）。但也有研究结论并不一致。如Práger等[27]研究发现在患有少精子症、弱精子症或隐精子症的受试男性中，有45.7%牙周状况不佳，但并未发现精子异常与牙周炎之间存在显著相关性。

目前，大量研究已确定男性不育症和牙周炎共同拥有多个常见危险因素，如糖尿病、酗酒和冠状动脉疾病等[28]，然而，目前尚未在细胞分子层面上阐明有关精子参数与牙周炎之间相关性的完整机制，因此，还需更多的前瞻性研究证实。

2.3 牙周炎与前列腺疾病

2.3.1 前列腺增生和前列腺炎 牙周病和良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）都是影响全球数百万人的年龄相关性疾病，两者之间也有着许多关联。一项涉及2 171名男性的研究发现，牙周病的存在可使BPH的发生风险显著增加（OR=1.68，95%CI：1.26～2.24，P＜0.05），其中牙周炎患者的风险更高（OR=4.18，95%CI：2.75～6.35，P＜0.05）[29]。流行病学研究也表明，患有牙周炎的男性更容易发生BPH（OR=1.5，95%CI：1.05～2.10，P=0.026）[30]。另外，牙周炎同时合并中重度前列腺炎的患者其血清总前列腺特异性抗原水平较高，且中重度前列腺炎患者牙周病参数明显偏高，表明两者之间可能存在一定的相关性[31]。此外，中国台湾地区的一项队列研究也发现，2个牙周炎队列（队列1：5 510例患有牙周炎且接受治疗的患者，队列2：5 510例患有牙周炎但尚未接受治疗的患者）和对照组（5 510例没有患牙周炎的受试者）分别有636例、638例和550例患有前列腺疾病，但该项研究结果还显示，尽管进行了治疗，牙周炎患者发生前列腺炎的风险仍显著高于无牙周炎患者（2个队列分别为aHR=4.611，95%CI：3.009～7.068，P＜0.001；aHR=4.798，95%CI：3.136～7.334，P＜0.001）[32]。

2.3.2 前列腺癌 慢性炎症和感染与前列腺癌的发生风险增加有关。有多个证据表明细菌、病毒感染与癌变之间的相互关系，而前列腺炎作为恶性肿瘤驱动因素的作用似乎可由牙周病原体介质易感而诱发[33]。一项Meta分析（纳入7篇文献，其中4篇为前瞻性队列研究，3篇为回顾性队列研究）发现，牙周病与前列腺癌发病风险有显著相关性，牙周病如牙周炎可能是前列腺癌发病的一个潜在风险（OR=1.17，95%CI：1.07～1.27，P=0.001）。因此，男性公众和临床医生应意识到保持良好牙周健康的重要性[34]。同时，Guo等[35]的Meta分析也发现牙周病与前列腺癌风险增加有关，牙周炎可使前列腺癌风险增加至原来的1.40倍（HR=1.40，95%CI：1.16～1.70，P=0.001），而接受牙周炎治疗的患者发生前列腺癌的风险与无牙周炎患者相似（HR=1.22，95%CI：0.86～1.73，P=0.272）。此外，韩国一项以全国人口为基础的队列研究发现，对121 240名年龄≥60岁的韩国人群的数据进行多因素COX分析显示，慢性牙周病患者前列腺癌的发病率显著增加（OR=1.24，95%CI：1.16～1.32，P＜0.001）[36]。

3 牙周炎影响人类生殖健康的病理机制

3.1 局灶性感染理论20世纪初，“局灶性感染理论”创立后得到迅速传播。该理论认为，人体某个局灶性感染可能是许多慢性疾病的诱发因素，包括全身性疾病和常见疾病，在口腔中则表现为牙周炎等引发的菌血症将口腔病原体及其代谢产物通过血液循环传播到全身包括生殖系统，异位定植并诱导局部炎症反应，如导致胎儿发育异常和受孕困难的子宫菌血症等[37]。

牙周袋为口腔厌氧菌的定植和生长提供了良好的环境。具核梭杆菌是口腔内最常见的革兰阴性厌氧菌，在口腔内外多种疾病中发挥致病作用。如该菌能与牙周袋血管内皮细胞结合并增加其通透性，而其他口腔微生物借此进入血液循环，导致口腔外感染。有研究报道具核梭杆菌能够引起盆腔炎症，而牙周炎孕妇的羊水或胎盘样本中也可检测到具核梭杆菌、牙龈卟啉单胞菌（P.gingivalis）及伴放线杆菌（A.actinomycetemcomitans），这些检测结果均证实了牙周炎通过菌血症引发生殖系统疾病可行性的机制。此外，宏基因组学数据表明，胎盘与口腔微生物基因组构成非常相似，从而进一步支持“口腔细菌可以到达并定植于胎盘，并导致妊娠疾病”这一推测[3]。

3.2 慢性亚临床炎症牙周炎诱导炎症介质，如白细胞介素1（interleukin-1，IL-1）、IL-6、前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）、肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）及免疫球蛋白的产生。炎症介质通过牙龈上皮屏障随血液扩散，虽然这能在一定程度上控制感染，但也会导致慢性亚临床炎症的发生[3，14]，诱导氧化应激、引发内皮细胞功能障碍，并可直接或间接引起生殖系统结构和功能异常。

3.2.1 慢性亚临床炎症导致氧化应激 牙周炎引发的慢性亚临床炎症与PCOS密切相关。慢性亚临床炎症常诱导氧化应激形成，而后者正是PCOS的发病基础[4]。

研究发现，与慢性牙周炎-PCOS的关联相似，EMs的发生也遵循类似的机制[4]。在EMs的众多潜在致病因素中，氧化应激和免疫反应的改变与牙周炎关系较为密切[14]。中性粒细胞是参与炎症反应的主要细胞，其涉及的呼吸爆发机制将导致强烈的氧化应激与活性氧的产生[14]。EMs患者腹腔液中能检测到由牙周炎产生的高水平活性氧，而活性氧通过脂质过氧化反应损伤子宫内膜细胞的DNA、募集炎症细胞产生细胞因子，逐步累积加重子宫内膜组织的损伤。另外，免疫反应变化引起的局部免疫功能障碍会影响机体识别和消除异位生长的子宫内膜组织，并进一步促进EMs发生与发展[14]。

另一方面，慢性炎症引起的氧化应激也是导致菌精症（bacteriospermia）和前列腺疾病的重要病理因素[38]。男性泌尿生殖道的局部炎症引起白细胞浸润和呼吸爆发，提升炎症介质和活性氧水平，促进氧化应激。活性氧可导致精子凝集、活力降低；而氧化应激则会破坏精子形态与遗传物质，并使精子顶体的完整性破坏，引起精子过早获能而失去授精能力，以及诱导精子脂质过氧化和凋亡，最终导致男性不育[39]。而在前列腺疾病中，口腔菌群通过直接作用（细菌的结构成分和代谢物）或间接作用（全身炎症）的方式增加活性氧水平，导致氧化应激，促进前列腺癌的发生及进展。由此提示口腔微生物菌群可作为预测牙周炎患者生殖泌尿系统肿瘤的新型生物学标志物[40]。同时，相关临床研究表明，临床牙周炎治疗通过降低氧化应激和消除炎症可显著减缓良性前列腺增生的发展并明显改善患者症状[41]。

3.2.2 慢性亚临床炎症引发血管内皮功能障碍 牙周炎引发的全身炎症可使C反应蛋白和IL-6等炎症介质的浓度急剧升高，导致血管内皮功能障碍，表现为内皮细胞释放的一氧化氮减少[17]。Zuo等[20]研究证实，牙周炎诱发的血管内皮功能异常会进一步导致ED。该研究团队在大鼠实验中发现牙周炎可以降低海绵体内皮一氧化氮合酶的活性，导致一氧化氮产生减少和环磷酸鸟苷活性降低，但在人体中是否能得到类似的结果仍有待考证。

此外，牙周炎导致的血管内皮功能障碍也是慢性肾病的关键性病理基础之一。肾脏负责性激素的转运，并对下丘脑-垂体-性腺轴激素分泌起到调控作用。慢性肾病可引起体内性激素水平紊乱，具体表现为黄体生成素与卵泡刺激素的水平增加，而雌、孕激素水平却异常下降，这在女性中常表现为卵巢储备功能降低、月经紊乱、性功能障碍等[18]；而对于男性，低水平睾酮也是ED发生的一个重要病理因素[23]。因此，牙周炎也可通过影响生殖系统之外的组织器官间接导致生殖系统疾病的发生。

4 结语与展望

口腔健康尤其是牙周病理状况，与多种男、女性生殖系统疾病的发生和发展有关，慢性牙周炎感染与女性PCOS、EMs及不孕症相关；而对于男性，牙周炎与ED、男性不育症及前列腺疾病相关。因此，在相关人群中，口腔健康的教育和疾病防治需引起重视，尽可能消除任何可能影响生殖健康的潜在因素。此外，牙周病如牙周炎对人类生殖健康影响的分子机制有待进一步探讨。