中医药基于PI3K/AKT通路改善2型糖尿病肝脏胰岛素抵抗的研究进展*

韩思荣 杨景锋 屈杰 李小会 谭颖颖

(陕西中医药大学，陕西 咸阳 712046)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是遗传、饮食、运动和环境等多种因素诱发的以持续高血糖为主要临床表现的一种慢性代谢疾病[1]。T2DM病理机制复杂，但胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)一直是其发病的中心环节和病理基础[2]。肝脏是胰岛素发挥作用的主要靶器官，在调节胰岛素分泌和控制糖脂代谢方面处于核心地位[3]。由此可见，探究肝脏IR机制是防治T2DM的关键所在，而肝脏主要通过PI3K/AKT信号通路调控葡萄糖代谢水平[4]，故将基于PI3K/AKT通路探讨中医药防治T2DM肝脏IR机制的新研究进展，以期为中医药防治T2DM提供新思路。

1 肝脏IR与PI3K/AKT信号通路息息相关

胰岛素是人体唯一的降糖激素，肝脏在其帮助下，通过糖酵解、肝糖原的合成与释放及糖异生等方式参与葡萄糖代谢，使血糖达到稳定状态[5]。而PI3K/AKT是肝脏调控胰岛素的主要途径，负责调控葡萄糖转运、β细胞分泌以及胰岛素基因转录等[6]。胰岛素与肝细胞膜表面特异性受体相结合，通路传导启动，胰岛素受体底物1(IRS1)酪氨酸磷酸化，激活后的磷酸化胰岛素受体底物1(p-IRS-1)与下游PI3K结合，促使AKT磷酸化。AKT活化后会抑制糖原合成酶激酶-3(GSK-3)磷酸化，下游底物糖原合成酶(GS)活性升高，加速肝糖原合成，外周组织血糖水平降低，亦或AKT活化后促进葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)转运，从而调控糖代谢水平[7]。PI3K/AKT信号通路传导任何环节出现问题，信号则不能传递，肝脏无法正常摄取和利用葡萄糖，糖异生含量升高，肝糖原合成下降、释放增加，发生IR，机体血糖水平升高。

2 中医药基于PI3K/AKT通路改善T2DM肝脏IR的机制研究

T2DM属中医“消渴”范畴，从经典文献可知中医药防治糖尿病已数千年。研究表明，痰湿、瘀血、毒等病理产物与T2DM肝脏IR存在正相关关系[8-9]，脾虚痰湿壅盛、气虚瘀血阻络、阴津虚损热盛、气阴俱虚或阴阳两虚日久血瘀水停等多种病因病机均与肝密切相关，而肝郁气滞被认为是T2DM的关键始动因素。研究表明中医经典方剂、现代复方、针刺治疗及中药提取成分能够保护胰岛功能并调节糖脂代谢紊乱，减轻西药的不良反应与毒副作用，具有多靶点、多途径、综合全面的独特优势。

2.1中药方剂

2.1.1经典方剂 刘培[10]将健脾益气经方四君子汤用于治疗T2DM肝脏IR大鼠，发现该方通过干预胰岛素受体(INSR)、PI3K、AKT的基因表达影响肝糖原合成和胰岛素信号传递，达到控制血糖的目的。杨玉玲[11]实验表示半夏泻心汤可能通过增强肝脏葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的表达、抑制GSK-3的活性来促进肝脏糖原合成，同时可能加强黑素皮质受体4(MC4R)调控饱中枢，减少摄食，从而降低血糖并改善肝脏IR。侯鹏等[12]基于“开郁清热”法，将大柴胡汤用于治疗高脂饮食联合腹腔注射链脲佐菌素T2DM模型大鼠，发现该方能够增强PI3K/AKT通路的活性并促进糖脂代谢。

2.1.2现代复方 由于经济、文化和社会等多种因素影响，现代人的体质与病情发生了巨大变化，现代医家将古代经方与临床相结合，创新组成多种现代复方，疗效显著。倪青教授[8]将《丹溪心法》《临证指南医案·三消》的消渴方联合创新组成新消渴方(黄连、生地、知母、石膏等)，用于治疗T2DM早期IR阴虚热盛证，实验表明该方通过显著改善PI3K/AKT通路的信号传导障碍，抑制肝细胞损伤，促进肝糖原合成，从而维持血糖稳定。邱宗林等[13]实验表明清润方(黄柏、酒大黄和知母等)能够提高脂肪乳联合链脲佐菌素诱导的T2DM大鼠肝脏组织p-PTEN(磷酸化的脂质磷酸酶)、p-AKT和下调p-p70S6K(磷酸化的P70核糖体蛋白S6激酶)的蛋白表达，认为其可能通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路和抑制mTOR/p70S6K的过度激活，促进糖脂代谢，从而改善肝脏IR状态。施今墨对药配方[14](天花粉、黄芪、生地等)和双益方[15](黄芪、山茱萸、黄连等)均通过影响肝组织p-AKT和GSK-3β的蛋白表达，提高PI3K/AKT/GSK-3β信号通路活性，显著改善症状和糖脂代谢情况，促进肝糖原合成，改善IR程度。

桑瓜饮[16](桑叶、苦瓜、葛根与山药)和石斛合剂[17-18]通过调控肝脏IRS、PI3K、AKT等因子的基因与蛋白表达，抑制模型大鼠糖异生，修复肝脏损害，改善其IR。张冬梅等[19]研究发现芪白合剂(黄芪、翻白草)通过提高肝组织PI3K、过氧化物酶体增殖物活化受体协同刺激因子(1PGC1)的基因表达来改善T2DM小鼠IR。青钱柳双瓜袋泡茶[20](青钱柳叶、苦瓜、蒲公英等)与洋参御糖丸[21](西洋参、黄芪、龟板等)可能通过激活DM大鼠肝脏PI3K/AKT信号通路的关键因子IRS-2、PI3K和GLUT-4等，增强胰岛素信号转导，从而调控肝糖原的输出，改善血糖水平。张良等[22]运用免疫组化和RT-PCR法检测，发现御唐丸(西洋参、龟板、乌梅等)可能通过提高T2DM模型大鼠肝脏AKT2和PI3Kp85的表达来刺激PI3K/AKT通路的信号传导，调控血糖和胰岛素水平，有效改善肝脏IR。

舒正颗粒(川芎、丹参、桃仁、布渣叶等)通过提高肝脏PI3K/AKT通路关键蛋白的活性，并抑制GSK3β和叉头框蛋白O1(FoxO1)的表达，下调PTEN负性调节因子，显著改善DM大鼠的血液循环，并表明该方增强胰岛素敏感性和调节糖脂代谢的疗效受剂量影响较大[23-24]。津力达复方颗粒(人参、黄精、制何首乌等)通过调控PI3K/AKT通路关键分子INSR、IRS-1、AKT、GLUT2的信号传导来改善糖耐量异常，提高胰岛素生理效应和反应性，保护胰岛功能，从而改善血糖水平[25-26]。陈俊等[27]研究辛开苦泄方唐旨宁颗粒(柴胡、黄芩、石斛等)改善T2DM肝脏IR的作用机制，发现该方能够提高胰岛素敏感指数，上调肝脏GLUT2的基因和蛋白表达，提高糖脂代谢效率。

研究显示黄地安消胶囊[28](枇杷叶、葛根、黄连等)可能通过升高IRS-1、PI3K和AKT的表达，并抑制GSK-3β进而增强GS的表达，从而改善IR来延缓T2DM的发展进程。芪蛭降糖胶囊[29](黄芪、水蛭、黄精、地黄)通过抑制PI3K/AKT信号通路的过度激活来降低关键因子的过度表达，促进肝脏IR的恢复。杨庆宇等[30]实验显示夏杞软胶囊(夏枯草、枸杞、蜂王浆)能够降低T2DM小鼠肝脏微囊蛋白1(Cavealin-1)的表达，同时促使AKT磷酸化和GLUT2膜转位，增强肝摄取和利用葡萄糖的能力，改善IR。

2.2中药提取成分 黄芪甲苷[31]是中药黄芪的主要活性成分，它能够提高IRS-2、PI3K、p-AKT、GLUT-4的蛋白表达，增强抗氧化能力，抑制肝脏损伤，从而改善肝组织IR。桦褐孔菌又称为西伯利亚灵芝，主要药用活性成分是桦褐孔菌多糖，研究表明该成分通过提高T2DM小鼠肝脏PI3Kp85、p-AKT的蛋白表达激活PI3K/AKT信号通路，显著降低空腹血糖，恢复小鼠体脂，起到防治DM的作用[32-33]。铁皮石斛多糖来自于“药中黄金”铁皮石斛的干燥茎，研究表明其通过调控PI3K/AKT通路下游GSK-3β、PK、人类腺胰激肽释放酶(HK)、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)和低氧诱导因子-1(HIF-1α)等分子的表达，来调节糖脂代谢紊乱，保护肝组织[34]。积雪草醇提物是我国传统中草药积雪草的提取物质，通过调控肝组织IRS2和GLUT2的表达影响胰岛素信号的传递，可显著改善ZDF大鼠的IR[35]。丝胶是彩色蚕茧溶于水的高分子蛋白提取物，天然无毒副作用，它能够通过提升PI3K/AKT信号的关键因子IRS、PI3K、AKT、GLUT4的表达，并抑制Tribbles同源蛋白3(TRB3)的表达来促进胰岛素的信号转导，从而改善肝脏IR，显著降低血糖水平[36]。桑酮碱[37](桑叶的总黄酮和总生物碱按6∶1配比而成)可显著增强DM小鼠肝脏的P-IRS1、P-PI3K、P-AKT的表达，改善PI3K/AKT通路的信号传导障碍，保护胰岛功能。

吴沁璇[38]将六味地黄汤进行醇沉处理，得到其水提醇溶部位，并将其分离成莫诺苷、獐牙菜苷、芍药苷和马钱苷四种苷类成分，研究揭示这四种苷类成分很有可能是六味地黄汤调控PI3K/AKT通路关键蛋白并改善肝脏IR的主要有效成分。

2.3针刺疗法 杨育农[39]研究发现“调脏通络”电针疗法可能通过提高肝脏PI3K、p-AKT、p-GSK-3β表达的机制显著改善小鼠糖代谢，一定程度修复肝损害。袁爱红[40]运用平补平泻法针刺肥胖大鼠胰俞和后三里(相当于人体足三里)，以泻法在内庭施针，结果显示此针刺疗法可以显著提高胰岛素受体底物的表达，从而刺激PI3K/AKT信号通路的传导，改善T2DM大鼠肝脏IR。

3 小结

目前治疗T2DM的西药包括双胍类、噻唑烷二酮类和胰岛素注射等，其降糖显著但疗效相对单一，易产生毒副作用。中医通过中药经方与现代复方、针刺及相关代茶饮药膳防治T2DM，研究显示其作用机制多与PI3K/AKT通路的信号转导和蛋白表达息息相关，并表明中医药通过增强机体器官组织的胰岛素敏感性、促进糖原的合成并抑制其释放能力、调控PI3K/AKT通路信号转导等多种途径来改善胰岛β细胞功能，修复肝损害，从而控制血糖水平，降低T2DM肝脏IR程度。然而，实验研究对象多为动物和细胞模型，无法真正做到中医辨证论治，四诊合参，且中药方剂的成分极其复杂，故其作用机制仍需要深入研究。