基于“方药量-效关系”研究大黄黄连泻心汤治疗糖尿病*

杨霞 梁永林 王志刚 柳荣 赵怡坤 周琦

(1.天水市中医医院，甘肃 天水 741000；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000)

“中医不传之秘在于量”，方药剂量直接影响中医药临床疗效。吴鞠通云：“盖药必中病而后可，病重药轻，见病不愈，反生疑惑;若病轻药重，伤及无辜，又系医者之大戒。”这说明了剂量对疗效的重要性。《伤寒杂病论》被后世称为“方书之祖”，称该书所列方剂为“经方”，方中药少而精，药专力宏，古今皆言经方“效如桴鼓”“效如影响”“其效如神”，在世界中医药界广泛认可和运用。但因年代久远，度量衡屡经变异，使仲景经方之本源剂量成为千古之谜，制约了中医药发展。

1 “方药量-效关系”的历史脉络及现代研究进展

东汉1斤合今250 g，1两合今15.625 g(简为15.6 g)。唐代以前，药物剂量基本保留了汉制。唐代将度量衡分为大小二制，大制是汉制的三倍，小制是从古代汉制继承下来的。在宋代，药物计量改用十进制，一两折合为十钱，但仍以十六两为一斤,此后一直采用这一新制。宋代到清代,重量单位变化不大，一斤约 600 g，一直沿用至新中国成立以前，1959年始，中药计量一斤被定为十两；1979年，中药计量改为公制，把一斤定为500g[1-2]。

一般而言，药物的疗效是随着剂量的增加而增强的，但达到某一剂量时，即使剂量进一步增加，药物的疗效也不再增强。尚尔鑫等[3]证实药物的用量与其在方中的功效之间存在着量效关系。晏建立[4]总结各医家经验得出：由相同的药物组成的方剂，因剂量的不同而作用悬殊；单味中药在方中因剂量不同而发挥的作用差别也很大。张仲一等[5]通过动物实验推测提出，中药的剂量大小与其药理效应不一定呈正比关系。姚映芷等[6]分别从中药量效与阴阳观、整体观、归属观、藏泻观、毒性观、5个方面进行了探讨，认为中药有阴阳之分,其量效分布的形状如“山”字曲线，近似正态分布。朴春丽[7]总结了仝小林院士中药治疗糖尿病的剂量特点，认为其还原经方本源剂量，用药剂量有四种规律:列阵布局有主力、复方量比有规律、战势有别量不同、时间量效不可觑。

2 大黄黄连泻心汤历代方量变化和单味药量变化与临床疗效之间的关系

大黄黄连泻心汤亦被后世称为“三黄泻心汤”,由大黄、黄芩、黄连组成。《史记·扁鹊仓公列传》中记载西汉淳于意所用“火齐汤”即为泻心汤，治疗阳明火热，发狂者，方中用黄连(三钱)以降心火。三黄泻心汤流传至东汉末年，被收录在《伤寒杂病论》中，方中大黄二两、黄连一两，仲景用此方治疗心下胀满、口渴心烦、小便短赤等热在气分，闭塞中焦，而产生的“火气痞”；仲景所著《金匮要略》第17条云：“心气不足，吐血、衄血，泻心汤主之。”其中大黄二两，黄芩、黄连各一两。诸家认为《伤寒论》所载大黄黄连泻心汤与《金匮要略》之泻心汤药物组成相同，但药物剂量不同。宋代王怀隐《和剂局方》收录的三黄圆，方中大黄、黄芩、黄连各等量为丸，治疗男子、妇人三焦积热证。

刘渡舟在治疗心下痞时，黄连清热泄痞，用量多为6～9 g；治疗阿米巴痢疾时，黄连清热燥湿，用量多为 9～12 g[8-9]。仝小林治疗早中期2型糖尿病时，黄连作为降糖的靶向药，用量一般为30～45 g[10]。总结古今大黄的临床经验得出：小剂量定喘定惊3～6 g，中等剂量清热泻火、凉血解毒6～37.2 g，大剂量泻下攻积、利湿退黄消脂6～75 g，超大剂量逐瘀通经止血10～120 g[11]。归纳古今黄芩量效规律得出：治疗肺热证时用量一般为 3～15 g，治疗下焦湿热、泻痢、消渴时用量通常为6～60 g，治疗牙周炎、龋齿、烧烫伤黄芩用量3 g，治疗痤疮黄芩用量为15 g[12]。

3 大黄黄连泻心汤治疗糖尿病临床应用中的量-效关系

大黄黄连泻心汤的主要有效成分是蒽醌类成分、黄酮类成分和生物碱，这三种成分均对糖尿病及其并发症有一定的防治作用。邓丽红[13]研究表明，泻心汤中黄芩对蒽醌类化合物的溶出度有显著的影响，黄连对黄酮类化合物的溶出度有显著影响，黄芩对生物碱溶出度有显著影响；得到蒽醌类化合物、生物碱、黄酮类化合物溶出率最大时的泻心汤剂量比例分别为：大黄∶黄连∶黄芩=6∶0.17∶5.83、大黄∶黄连∶黄芩=4.95∶3∶5.83、大黄∶黄连∶黄芩=1.76∶0.17∶3；由此说明方中不同剂量的配伍对有效成分的溶出有一定影响，这将必然影响到临床疗效。崔祥等[14]研究表明,黄芩-黄连药对的单体成分、单味药及大黄黄连泻心汤均能显著改善胰岛素抵抗，降低血糖血脂；不同比例黄芩-黄连的糖脂代谢改善效果高剂量均优于低剂量,且1∶1高剂量组的改善效果最好,3∶1低剂量组效果最差；黄芩-黄连配伍比例在 3∶2～1∶3 时具有显著的协同作用,在1∶1高剂量组中，两组的协同作用较强。

4 大黄黄连泻心汤的药效物质基础及临床作用机制研究

4.1药效物质基础 近年来，研究表明大黄的有效成分大黄酸，经常作为辅助药物用于治疗糖尿病肾病，研究发现大黄酸可通过降低糖尿病大鼠尿蛋白排泄、减轻肾脏肥厚、降低血脂水平、提高胰岛素敏感性，对2型糖尿病肾病有一定的防治作用[15-16]。黄连的主要化学成分生物碱，又称小檗碱、黄连素，临床研究表明，小檗碱具有显著的降血糖、降血脂、抗氧化作用、改善胰岛素抵抗和防治2型糖尿病的作用。研究表明，小檗碱可显著降低2型糖尿病大鼠血清 FBG、FINS水平及胰岛素抵抗，改善胰腺组织病理性损伤，其作用机制可能与上调胰腺组织中 Pdx-1 蛋白表达相关[17-18]。黄芩的主要化学成分是黄芩苷、黄芩素、汉黄芩素，黄芩苷可明显降低糖尿病大鼠的血糖、血TC、肝TC和MDA水平，明显增加糖尿病大鼠肝和骨骼肌AMPK和ACC的磷酸化水平，其作用机制可能与激活肝和骨骼肌AMPK有关[19]。韩超等[20]研究发现三黄泻心汤能改善糖脂代谢紊乱，降低高胰岛素血症模型大鼠的血糖血脂、胰岛素水平，改善糖耐量，提高胰岛素敏感指数。以上实验研究表明，经方大黄黄连泻心汤及其单味中药大黄、黄连、黄芩对糖尿病及其并发症均具有一定的防治作用。

4.2临床作用机制 前期研究初步证实，大黄黄连泻心汤通过增强机体抗氧化能力、改善糖代谢和胰岛素抵抗、提高胰岛素敏感性，在治疗2型糖尿病中发挥作用。但其是否通过胰岛素受体底物和能量代谢(PI3K-Akt)通路保护胰岛细胞，而发挥降糖作用，其具体机制尚不明确。所以深入研究大黄黄连泻心汤干预2型糖尿病及调节糖脂代谢的作用机制，寻找其作用靶点，具有重要的临床应用价值和应用前景。大黄黄连泻心汤针对的病机是“中满内热”与IRS-2/PI3K-AKT介导的胰岛细胞损伤是否具有高度关联性，需要通过免疫印迹和实时定量 RT-PCR成功检测胰腺组织IRS-2、PI3k、Akt/PKB蛋白和基因表达进行印证。

4.3临床观察进展 李小梅等[21]认为大黄黄连泻心汤可有效改善火热证T2MD患者的血糖水平和胰岛素功能。仝小林院士在临床中使用大黄黄连泻心汤治疗糖尿病及代谢综合征，能够有效改善患者口干口渴、纳食增多等胃肠实热证和湿热证，降低糖化血红蛋白、血糖、血脂和减轻体重[22-24]。杨琴等[25]对42例瘀热互结型糖尿病肾病患者运用大黄黄连泻心汤进行干预治疗，发现其临床症状有明显的改善，空腹和餐后血糖得到良好控制，与治疗前相比较，24 h尿蛋白定量和血肌酐水平明显降低，表明在临床上大黄黄连泻心汤具有降低血糖、减少蛋白尿、改善肾功能的作用。

5 大黄黄连泻心汤的安全性评价

张景岳在《类经》中指出“药以治病，因毒为能，所谓毒者，因气味之偏也”。中药的“毒”即传统中医认为的中药偏性，乃“效”之基础。章从恩[26]研究表明，大黄剂量高于21.0 g/kg(相当于临床200 g/天)出现明显的腹泻和一定的急性肝损伤。黄连为无毒之品，但大剂量使用和注射剂出现便秘、血细胞减少、心律失常、肝功损害等的不良反应已有报道，但经方大黄黄连泻心汤及其中成药的毒副作用在临床上却鲜有报道。复方配伍是中药方剂增效减毒的核心指导思想；依据中药配伍理论，相须者，复方配伍以为剂，增药之力，扩方之效；相畏(相杀)者，复方配伍以为剂，矫性之偏，抑药之毒。大黄黄连泻心汤疗效突出、毒副作用小，为长期临床实践所验证。

6 展望

“中医不传之秘在于量”，方药剂量直接影响中医药临床疗效，由相同的药物组成的方剂，因剂量的不同而作用悬殊；单味中药在方中因剂量不同而发挥的作用差别也很大。大黄黄连泻心汤治疗糖尿病临床应用中存在显著的量-效关系。因此，深入探讨大黄黄连泻心汤治疗糖尿病中存在的量-效关系，寻找其作用靶点，研究不同剂量的大黄黄连泻心汤对其作用靶点的影响，为临床运用提供实验依据，具有非常重要的临床价值和应用前景。