乳腺癌外科治疗十大热点

沈浩元 胡超华

乳腺癌的外科治疗经历了肿瘤按解剖部位有序播散的Halsted时代、放疗参与下的局部手术范围不断缩小的后Halsted时代、Fisher通过基础研究提出肿瘤的播散是无序的全身性疾病理念下的保乳前期时代、NSABP B-06研究Milan研究等一系列临床研究证实了保乳的长期安全性的保乳时代，从扩大根治术、改良根治术、保乳术、前哨淋巴结活检术到现在的标准全身治疗保驾护航下的个体化、精准化局部治疗，乳腺外科正在朝着治愈率越来越高、局部手术范围越来越小、乳房重建技术的新时代迈进。

一、导管原位癌(ductal carcinoma in situ，DCIS)的局部治疗

DCIS约占新诊断乳腺癌的20%，被认为是一种浸润前病变，其本身并不威胁生命。文献报道，空芯针穿刺诊断为DCIS的病人，术后病检升级为浸润性癌的比例高达18%，其中高级别、ER(-)、PR(-)DCIS病人更容易诊断升级为浸润性癌，提示DCIS如果仅根据空芯针穿刺结果来决定局部手术范围，则意味着至少18%的病人被低估[1]。一篇DCIS的长期随访数据显示，35 024例DCIS病人中，最终有2 076例(5.9%)进展为浸润性乳腺癌，而死于乳腺癌者有310例(0.89%)。保乳+放疗、保乳不加放疗、全乳切除三种局部治疗策略15年累计复发率分别为7.1%、9.4%、2.8%[2]。DCIS行保乳手术后放疗的价值一直存在争议， Lawrence J等报道了低临床和低病理风险DCIS保乳术后不加放疗随访12年结果提示同侧乳房复发24.6%、浸润性同侧乳房复发13.4%，提示DCIS保乳术后不加放疗复发风险明显高于放疗者[3]。2022年NCCN指南将保乳+放疗作为DCIS局部治疗的1类推荐。

二、DCIS的保乳切缘

DCIS的保乳切缘是否应有更高标准，比如2 mm、5 mm、10 mm，文献报道仍有争议。一篇Meta分析4 660例保乳手术+术后放疗DCIS，随访观察同侧乳房局部复发率,结果发现，2 mm的切缘复发率明显低于<2 mm的切缘。当切缘扩大到5 mm时，复发率并没有明显获益[4]。另一篇Meta分析显示，与切缘宽度>2 mm的DCIS病人相比，切缘宽度>10 mm能显著降低病人的复发率[5]。ASCO专家组对切缘宽度和复发率进行Meta分析显示，2 mm的切缘宽度局部复发风险最低，更大的切缘并不会显著降低复发风险[6]。一项前瞻性管理的癌症中心数据比较切缘<2 mm和≥2 mm的局部复发率以及放疗的影响，结果发现，在总体人群及放疗组，二者无差异，但在没有放疗组，切缘<2 mm时局部复发率升高。该研究提示，对于DCIS保乳术后发现切缘<2 mm时，常规附加手术可能不适用于接受放疗的病人，但对于放弃放疗的病人则应进行常规附加手术[7]。

目前NCCN指南及2021年中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范均推荐DCIS的保乳安全切缘为2 mm，但对于部分基地或表面切缘不足2 mm又无法进一步补充切缘时，<2 mm的切缘也是可以接受的[8]。

三、前哨淋巴结(sentinel lymph nodes，SLN)微转移时的腋窝处理

SLN微转移时腋窝非前哨淋巴结转移概率约13%～20%，进一步的腋窝淋巴结清扫(ALND)可能会使部分病人分期提高，进而改变辅助治疗决策，但ALND是否能给病人带来生存获益尚不确定。IBCSG 23-01研究主要探讨SLN微转移 (≤2 mm)时的腋窝处理方法，共入组934例病人分为临床随访组和ALND组，研究结果提示两组10年DFS分别为 76.8% 和74.9%,提示当SLN微转移时，豁免ALND是安全的[9]。因此,2022年NCCN指南建议仅发现SLN微转移时，不再需要腋窝手术。但2021年中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范建议SLN微转移病人接受保乳手术(联合全乳放疗)时，可不施行ALND，如仅行全乳切除未放疗时，大多数中国专家建议腋窝处理同宏转移[8]。

四、SLN 1～2枚宏转移：ALND 或腋窝放疗

SLN宏转移病人腋窝非前哨淋巴结(no sentinel lymph nodes，nSLN)转移概率明显升高，因此ALND是SLN宏转移病人的最常用腋窝处理方式。AMAROS研究入组1425例浸润性导管癌(IDC)、T1/T2、cN0、保乳术/乳房切除术、前哨1～2枚宏转移病人，分为ALND组和腋窝放疗组，结果提示两组腋窝复发率分别为0.54%和1.03%， 5年的DFS和OS分别为86.9%、93.3% vs 82.7%，92.5%,均无统计学差异[10]。ACOSOG Z0011研究入组891例IDC、T1/T2、cN0、保乳术、前哨1～2枚宏转移病人，分为仅行前哨组和ALND组，结果提示，两组10年OS和DFS分别为86.3%，80.2%，vs 83.6%，78.2%，无统计学差异[11]。OTOASOR研究共入组526例IDC、cN0、cT≤3 cm、保乳术/乳房切除术、前哨N1、Ⅰ-Ⅱ期病人，随机分为ALND组和腋窝放疗组，结果提示两组腋窝复发率为2.0%、1.7%，8年的DFS和OS分别为72.1%、77.9%和77.4%，84.8%，均无统计学差异[12]。因此2021年中国抗癌协会乳腺癌诊疗指南与规范建议对于未接受过新辅助治疗的临床T1/T2、cN0、前哨1～2枚宏转移且会接受后续进一步辅助全乳放疗及全身系统性治疗的保乳病人，可免除ALND。对于接受乳房切除术的1～2枚SLN宏转移病人，如果ALND获得的预后资料不改变治疗决策且病人同意不行ALND，腋窝放疗可以作为ALND的合理替代[8]。

五、新辅助治疗(NAT)后的前哨淋巴结活检(SLNB)

NAT后的SLNB主要关注的问题是前哨淋巴结的检出率和假阴性率(FNR)。SENTINA研究主要研究SLNB的FNR，分为四组：A组NAT前cN0，NAT前SLNB为pN0,NAT后腋窝不处理；B组NAT前cN0，NAT前SLNB为pN1，NAT后SLNB+ALND；C组NAT前cN1或cN2，NAT后转为cN0，行SLNB+ALND；D组NAT前cN1或cN2，NAT仍为cN+，行ALND。结果显示：A组SLNB检出率99.1%；B组两次前哨，新辅前SLNB检出率99.1%，新辅助后SLNB检出率60.8%，FNR 51.6%；C组SLNB检出率80.1%，FNR 14.2%[13]。有研究显示，新辅前和新辅后两组SLN检出率分别为98%和95%，SLN阴性率分别为54% 和67%，ALND或腋窝放疗的比例分别为45% 和33%，提示NAT后行SLNB病人SLN检出率稍低，但其保腋的概率更大[14]。

乳腺癌NAT可使40%的病人达到病理学完全缓解(pathologic complete response，PCR)，将腋窝淋巴结阳性转为阴性，对于NAT前cN+，NAT后转为cN0的病人，能否进行SLNB，一项META分析显示NAT前cN1新辅后转为cN0病人，其总体SLN检出率为90%，FNR为14%，亚组分析显示，单染法FNR为19%，双染法为11%，当SLN=1、2、3时，FNR分别为20%、12%、4%[15]。PEONY研究也发现，在NAT后腋窝淋巴结由阳性转为阴性的HER2阳性病人中，使用了双示踪剂SLN检出率100%，总体FNR为17.2%。当检出SLN分别为1、2、≥3时，FNR分别为33.3%、14.3%和0[16]。2021年召开的St.Gallen会议对于NAT前cN+但NAT后转为cN0的病人，多数专家支持在检出≥3个阴性SLN时可豁免ALND。

新辅后SLN 1～2枚阳性时，能否以放疗替代腋窝清扫？ 2021年召开的St.Gallen会议进行了专家投票，若SLN微转移(<2 mm)或仅有孤立肿瘤细胞，分别有60%和89%的专家同意免除ALND。若SLN宏转移，73%的国际专家建议直接行ALNB[17]。

六、NAT后的保乳

NAT的一个重要目的就是降期保乳，但乳腺外科医生往往担心复发风险高、切缘阳性等问题而心生畏惧。一项美国安德森癌症中心的340例NAT后保乳数据显示，仅4%的病人切缘阳性，5年的无同侧乳房复发生存率和无局部复发生存率分别为95%和91%。该研究还发现，与复发相关的危险因素包括cN2-3、新辅后残余肿瘤直径>2 cm、残余肿瘤为多灶、切片上的脉管侵犯[18]。一项来自早期乳腺癌临床试验协作组(EBCTCG)的Meta分析对比了新辅助化疗和辅助化疗病人的保乳率和局部复发率(LR)，结果发现，新辅助化疗的病人有更高的保乳率，和更高的LR，但二者的15年远处复发率、乳腺癌死亡率、任意疾病死亡率均无统计学差异[19]。因此，在合适的人群中，新辅助治疗后的保乳是安全可行的。

NAT后保乳的切缘宽度是否会影响局部复发率和生存率，一项NAT后保乳研究显示，总体人群局部复发率9.9%，远处转移率16.8%，当切缘分别为<1 mm、1～2 mm、>2 mm时无局部复发生存率和无事件生存率无统计学差异[20]。在临床实践中，NAT降期后实施保乳手术需要详细的NAT前后原发病灶的定位和疗效评估，以及规范化的病理学切缘评估。更多专家认同切缘阴性的定义为“no ink on tumor”，也有部分专家认为2 mm及以上是相对安全的切缘[21]。

七、NAT后手术时机的选择

大量临床数据显示，乳腺癌NAT与术后辅助治疗相比病人的无病生存(DFS)率与总生存率(OS)差异无统计学意义[22]。乳腺癌NAT完成至手术间隔时间(TTS)与病人长期生存的关系目前文献报道不一，C.Omarini等[23]研究显示， TTS>21天组较TTS≦21天组OS和RFS明显更差。但Katherine 等[24]将NAT Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌分为TTS≤4周、4～6周、≥6周3组，结果3组5年OS和DFS无统计学差异，而当TTS大于8周时，其总生存率明显更差。

NAT过程中，对于疗效良好的病人，建议完成既定的NAT方案[8]。对于疗效欠佳的病人，更换治疗方案是否有效成为选择手术还是继续化疗的关键。GeparTrio试验评估了根据NAT反应更换全身治疗方案的疗效，病人接受2个周期TAC方案治疗后经超声评估疗效，对临床治疗有效的病人继续完成4或6个周期TAC方案化疗后手术。无效的病人随机接受4个周期TAC或4个周期NX(长春瑞宾联合卡培他滨)方案的化疗，然后接受手术治疗。结果发现，对2个周期TAC方案治疗有效的病人，延长2个周期TAC的强化治疗后未提高pCR率和保乳率。对于治疗反应欠佳的病人，更改方案为NX也未改善pCR率和保乳率，DFS有的延长，但未改善OS。该研究提示，对于NAT疗效理想的病人延长疗程不可取，但疗效不佳的病人及时更换全身治疗方案是有必要的[25]。

有研究提示，NAT可能通过促进乳腺原发肿瘤释放细胞外囊泡，如外泌体，促进肿瘤的转移。也可通过改变肿瘤微环境促进疾病的进展[26-27]。因此，在NAT过程中，不能为了达到pCR而延长治疗周期，延误病人手术的时机，适时停止NAT，及时行手术治疗至关重要。

八、年轻乳腺癌的处理

目前多数研究表明，年轻是保乳手术后局部复发的高危因素。一项研究显示，保乳术后5年LR为2.1%，其中年龄23～46岁、47～54岁、55～63岁、64～88岁5年LR分别为5%、2.2%、0.9%、0.6%[28]。另一项研究报道了1 000例年龄<35岁乳腺癌，含保乳手术或全乳切除术，结果提示，总体人群术后5年LR为3.5%，HR(-)/HER(2+) LR为5.6%，三阴性为3.4%，HR(+)无论HER2状态为1%[29]。POSH研究比较了年轻乳腺癌保乳对比全乳切除的复发风险，结果提示，虽然保乳组LR高于全乳切除组，但保乳组的无远处转移病间隔和总生存率却优于全乳切除组[30]。

年轻乳腺癌，特别是有BRCA基因突变的年轻乳腺癌，行预防性对侧乳房切除术(CPM)比例较高。一项来自国家癌症数据库的14 627例年龄≤45岁乳腺癌病人，其中29.7%的病人行CPM，但结果提示，CPM对年轻的早期乳腺癌病人没有生存益处，对ER(-)的病人也没有益处[31]。

九、Ⅳ期乳腺癌的手术治疗

手术治疗是否能改善Ⅳ期乳腺癌的生存率目前文献报道不一。印度TATA NCT00192778研究共入组350例初诊Ⅳ期乳腺癌，首先进行全身治疗，全身治疗有效者再分为接受局部手术治疗和不接受局部手术治疗两组，结果提示，没有证据表明对一线化疗有反应的Ⅳ期乳腺癌进行手术治疗会影响病人的总体生存率[32]。土耳其MF07-01研究，共入组278例初诊Ⅳ期乳腺癌，一组先接受局部手术治疗再行全身治疗，另一组只进行全身治疗，显示原发灶手术治疗显著改善生存率，亚组分析显示，ER/PR(+)，HER2(-)，年龄<55岁，仅单发骨转移亚组手术获益更明显[33]。Whitney等[34]将原发肿瘤完整且在诊断后12个月仍存活的初诊IV期乳腺癌病人按治疗顺序分为三组：先全身再手术治疗、先手术再全身治疗、单独全身治疗。结果提示，三组5年OS分别为44.5%、41.1%、27.5%，10年的OS分别为20.2%、14.4%、8.5%，差异均有统计学意义。2022年发表的EA2108研究，共入组256例初诊IV期乳腺癌病人，先进行4～8个月的全身治疗，病情稳定者分为两组，一组行原发灶手术，另一组继续全身治疗，结果提示两组3年OS分别为68.4%、67.9%，无统计学差异，3年的局部区域进展率分别为16.3%、39.8%，差异有统计学意义,提示对原发灶进行手术治疗并不能提高转移性乳腺癌病人的生存率，虽然它与改善局部区域控制有关[35]。

十、植入物乳房重建术后放疗的时机

放疗可造成胸壁组织损伤和假体损伤,放疗引起的假体损伤中，近期并发症包括感染、血肿、假体移位、假体外露等，远期并发症包括假体包膜挛缩、假体泄漏或破裂、感染等。对于植入物乳房重建术后放疗时机的选择目前尚存争论。一项Meta分析提示，扩张器放疗和假体放疗两组重建失败率分别为20%、13.4%，Ⅲ/Ⅳ度包膜挛缩率分别为24.5%、49.4%[36]。一项前瞻性多中心研究提示扩张器放疗对比假体放疗,两组任意并发症发生率分别为30.8%、23.9%，包膜挛缩发生率分别为2.9%、2.2%，重建失败率分别为11.5%、8.7%，差异均无统计学意义[37]。有研究提示，放疗应用于以假体为基础的乳房重建与重建失败和包膜挛缩的高风险相关。

乳腺外科的发展目标是在保证手术疗效的前提下，尽可能保留病人功能和外形，在提高生存率的前提下，提高病人的生活质量，目前还需要更多的研究来指导临床，让乳腺癌的外科治疗更加精准化、规范化。