美国国立综合癌症网络临床实践指南：胰腺癌(2022.V1)更新解读

张灿 孙备

胰腺癌是一种恶性程度极高、诊治存在很大挑战的肿瘤，其发病率逐年升高，预后极差。随着对胰腺疾病认识的深入以及治疗理念的不断更新，以循证医学为基础的多学科联合诊疗(multidisciplinary team,MDT)逐渐成为延长胰腺癌病人长期生存的最佳选择[1]。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)发布的胰腺癌临床实践指南是胰腺癌临床诊治的重要参考。基于肿瘤学理念和系统诊疗原则的更新，NCCN出版了2022年胰腺癌临床实践指南(V1版)(以下简称新版指南)[2]。新版指南对部分内容做了更新，结合我们的临床经验以及最新研究成果，本文对新版指南重要更新进行解读。

一、风险筛查

胰腺癌的病因目前尚未完全明确，已经确定的高风险因素包括家族史、高龄、高脂饮食、长期吸烟、糖尿病或慢性胰腺炎等[3]。可能还有其他未被发现的危险因素，如某些化学物质和重金属暴露[4]、乙型肝炎病毒感染等[5]。对于新的风险因素，新版指南认为需进一步仔细评估并调整潜在的混杂因素，以证实它们对胰腺癌风险的影响。研究表明，超过10%的胰腺癌病人携带遗传易感基因，这些基因多是胚系突变[6]。为了方便理解，新版指南将“胚系突变检测”改为“遗传性基因突变检测”，并强烈推荐所有病人进行遗传性基因检测。也推荐胰腺癌病人的直系亲属进行遗传易感基因的筛查，如果是携带者，强烈建议去专业的机构进行遗传咨询，并定期进行胰腺癌筛查。

针对胰腺癌的风险评估和筛查，新版指南增加了癌症风险评估和咨询原则，主要从风险评估咨询、遗传学检测标准、基因风险管理/筛查等几个方面对胰腺癌风险管理和早期筛查作了说明，以期管理胰腺癌风险因素，筛查高危病人，防患于未然。总体而言，目前胰腺癌早期筛查效率低，成本高，未来的胰腺癌筛查应面向高危人群，同时兼顾成本与效益，优化筛查程序，降低医疗成本。

二、胰腺癌的早期诊断

1.影像学评估：NCCN指南强调，在发现病情以及进行新辅助治疗后都要进行高质量胰腺专用的影像学检查，以进行分期和可切除性评估[7]。新版指南建议对所有临床怀疑胰腺癌或有证据表明导管扩张(狭窄)的病人制定专门的胰腺扫描方案，进行腹部CT初步评估，同时增加胸部和盆腔CT扫描以评估可能存在的转移病灶，必要时还需进行增强CT扫描。对于经MDT会诊无远处转移的病人，建议行超声内镜(EUS)以明确受累的原发部位。如有临床指征，行EUS引导下活检。对于高危病人，在行胰腺CT后，可考虑行PET/CT扫描以发现胰腺外的转移灶，但PET/CT不能代替高质量的增强CT。而对于转移风险较高的病人，PET/CT仍不失为一种有效的补充诊断方案，而且其作用还在不断发展中[8]。

2.实验室检查：新版指南再次强调了实验室检查对于早期诊断胰腺癌的重要作用，并肯定了积极探究新的生物标志物的必要性。迄今为止，CA19-9是使用最为广泛的胰腺癌生物标志物，但存在一定的局限性[9]。其他诸多生物靶标如外泌体、外周血microRNA、ctRNA、循环游离NDA等也显示出一定的临床应用价值，但还需高级别循证医学研究证实[10]。

3.活体组织检查：病理学检查是诊断胰腺癌的“金标准”。新版指南建议除经评估可行手术切除的病人外，其余病人在制定治疗方案前均应力争明确病理学诊断[11]。目前获得组织病理学或细胞学标本的方法包括：EUS或CT引导下穿刺活检、腹水脱落细胞学检查、腹腔镜或开腹手术下探查活检。新版指南将旧版中“EUS引导下的细针穿刺活检”改为“EUS引导下的活检”。建议对所有临床疑似胰腺癌的病人进行活检，以获得足够的组织用于可能的辅助研究，首选EUS引导下活检，当EUS引导下活检不可行时，可考虑进行CT引导下活检。

4.分子检测：随着对胰腺癌分子生物学特征和临床病理学特征研究地不断深入，基于分子标志物指导下的个体化精准治疗成为可能。因此，精准治疗是NCCN指南近几年更新最活跃的内容之一。新版指南将“基因检测”改为“分子检测”，这主要是考虑到某些生物标志物可以不再基因水平检测，比如可在蛋白水平检测免疫治疗相关分子如PD-1、PD-L1等。对于影像学诊断确诊的病人，新版指南推荐进行肿瘤/体细胞分子谱检测，以鉴定潜在的治疗靶点。推荐可用于治疗的体细胞相关靶标包括但不限于融合基因、基因突变、微卫星不稳定、错配修复缺陷等[12]。开发预测性生物标志物不仅有助于风险评估和早期诊断，还有助于制定更有效的治疗策略。

三、分期

新版指南中，关于胰腺癌分期的内容较旧版没有多大变化，第8版AJCC-TNM胰腺癌分期系统为临床评估肿瘤的进展程度以及制定治疗方案提供了重要参考，其实用性和准确性已经在多中心研究中得到了验证[11]。但如何结合肿瘤直径、淋巴结转移以及肿瘤对血管侵犯情况进行综合考虑，这一分期系统仍需更深层次的探讨。临床实践中多依据影像学检查结果将胰腺癌分为可切除胰腺癌、交界可切除胰腺癌、局部进展期胰腺癌、合并远处转移的胰腺癌[13]。

四、治疗

1.支架置入：支架管理原则为2019年首次加入NCCN指南的内容，本次更新对胰腺癌支架管理原则进行了修订。新版指南仍不建议术前常规放置支架，然而对于存在胆管炎/发热症状、严重的黄疸相关症状或各种原因推迟手术的病人，应考虑放置支架。在支架的选择上，只有在得到组织诊断确认时，才选择放置自膨式金属支架(self-expanding metal stents，SEMS)。对于接受新辅助治疗的病人，首选全覆膜SEMS，因为它们可以被移除或更换，而且支架应尽可能的短。有研究表明，相较于塑料支架，金属腹膜支架有更好的引流效果[14]。然而，临床多以支架引流效果为研究对象，并未充分考虑支架对二期手术的影响。放置支架时，首选内镜逆行胰胆管造影术(endoscopic retrograde colangiopancreatography,ERCP)，如果ERCP不可行，则考虑使用经皮肝胆管引流术(percutaneous transhepatic cholangial drainage,PTCD)，但PTCD会增加腹膜转移风险，影响病人预后，应谨慎使用[15]。对于诊断不明确的病人，新版指南对相应内容进行了修订，认为在ERCP期间可进行胆总管刷检，或者在EUS引导下进行活检，而且上述检查可以重复进行。

2.手术治疗：手术是目前唯一可能根治胰腺癌手段，超过80%的胰腺癌病人确诊时已无法手术切除[13]。胰腺癌可切除状况的决策，应经MDT讨论达成一致意见，并使用适当的高质量影像学工具来评估疾病进展程度。(1)诊断可切除状态的定义标准：新版指南将“实体瘤与腹腔干接触>180°而不累及主动脉，且未侵犯胃十二指肠动脉”从临界可切除肿瘤中删除。这或许是因为专家小组更倾向于将这一标准归纳入局部进展期类别；对于局部进展期肿瘤，新版指南将“实性肿瘤包绕CA>180°”改为“实性肿瘤包绕SMA或CA>180°”。(2)新辅助治疗后可切除状态的定义标准：目前对于新辅助治疗价值的理解正在逐渐发展中,医疗技术在往扩大切除范围的方向发展，我们仍不清楚这是否可以提高胰腺癌的治愈率，如何定义新辅助治疗后的切除标准仍存在很大争议[16]。新版指南也对这一板块进行了更新与修订，对于局部晚期的病人，只要新辅助治疗后CA19-9水平显著下降且临床症状改善，提示新辅助治疗有效，则应考虑手术探查切除。此外，对于疾病初始表现为可切除或临界可切除的病人，如果新辅助治疗后CA19-9稳定或已经降低并且影像学检查显示无明显进展，也应进行手术探查。(3)局部复发的手术治疗：局部复发的再次手术治疗为2021年加入指南的内容，胰腺癌多以局部、区域或远处转移的形式复发。研究表明，即便接受辅助化疗，仍有约50%的病人会出现局部复发[17]。针对这一部分病人，新版指南指出，再次手术最好仅用于一般状况良好的病人，因为只有在高度选择的病例中，再切除术才有潜在益处。而且这些病人应由MDT团队详细再分期评估后，制定包括再次手术切除在内的多种治疗计划。但关于胰腺癌局部复发再次手术的适应证，新版指南仍没有明确说明。

3.化疗：化疗可以用于胰腺癌不同阶段，具体化疗策略包括新辅助化疗、辅助化疗和不可切除或合并远处转移病人的姑息性化疗等[11]。随着治疗理念的深入，新版指南提出了维持治疗和疾病复发化疗方案。

对于交界可切除和局部进展期的胰腺癌病人，新辅助化疗方案一直存在争议。新版指南认为新辅助化疗的目标是尽可能提高病人缓解率，从而增加手术的R0切除率。当考虑行新辅助化疗时，需进行MDT讨论，根据病人的体能状态决定新辅助化疗方案。对于体能状态好的病人应尽可能采用联合方案，以获得更高的客观缓解率[18]。目前，FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX±序贯化疗或吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇±序贯化疗是新版指南推荐的首选新辅助化疗方案。当病人存在BRCA1/2或PALB2突变时，则首选FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX±序贯化疗或吉西他滨+顺铂±序贯化疗策略。已有不少回顾性研究比较了上述方案的治疗效果，但大多存在偏倚，尽管数据表明FOLFIRINOX方案能使病人获得更长的生存期，但其不良反应相对其他方案更大，全身状态较差的病人对其耐受性欠佳[19]。因此新版指南建议，FOLFIRINOX/mFOLFIRINOX方案应仅限用于那些体力状态评分(ECOG)为0～1分的病人,而吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇方案可以用于ECOG评分为1～2分的病人。

术后辅助化疗策略较旧版指南无更新，依旧推荐以吉西他滨、氟尿嘧啶类药物为基础的化疗方案。其中吉西他滨+卡培他滨、mFOLFIRINOX等联合化疗方案被推荐用于体能状态良好的病人；体能状态较差的病人，建议给予吉西他滨或氟尿嘧啶类单药，并给予最佳支持治疗。新版指南修订了推荐上述辅助化疗方案的证据：在一项Ⅲ期临床试验中[20]，将mFOLFIRINOX方案和吉西他滨单药做对比，结果显示，mFOLFIRINOX组的中位生存期是54.4个月，3年生存率为63.4%，而吉西他滨单药组是35.0个月，48.6%。

局部晚期或合并远处转移的胰腺癌总体治疗效果不佳，新版指南鼓励开展相关临床研究。对于一般状况好的病人，除了常用的两药方案化疗方案，新版指南添加了吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇+顺铂的三药化疗方案。对于存在BRCA1/2遗传性基因突变的晚期胰腺癌病人，建议首选顺铂或奥沙利铂的方案(吉西他滨+顺铂、FOLFIRINOX、mFOLFIRINOX)。对于远处转移病人的维持治疗，新版指南指出，化疗4～6个月后疾病稳定或明显缓解的病人，才能接受维持治疗。如果初始治疗是以铂类为基础的化疗方案，则维持治疗首选奥拉帕尼(仅适用于携带胚系BRCA1/2突变的病人)；如果先前采用的FOLFIRINOX化疗方案，则维持治疗推荐卡培他滨。如果先前采用吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇一线治疗，则维持治疗推荐使用吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇改良给药计划。

转移性胰腺癌的二线治疗和复发疾病的治疗一直是一个难题，虽然有不少联合化疗方案，但实际只有一小部分病人能从中获益，总体效果不尽人意。对于初始治疗6个月后复发的病人，新版指南推荐了4个选项：参加临床试验、重启原方案、姑息治疗、更换方案。得益于肿瘤/体细胞分子谱检测技术的发展，免疫治疗和靶向治疗或许可以为这部分病人提供潜在的益处。对此，新版指南将拉罗替尼和恩曲替尼提升为NTRK基因融合阳性病人的首选治疗方案，将帕博利珠单抗提升为高度微卫星不稳定(MSI-H)、错配修复缺陷(dMMR)病人的首选治疗方案。遗憾的是，目前这些方案尚缺乏高级别循证医学证据，需要进一步的临床研究进行验证。

4.放疗：胰腺癌病人的放疗计划最好由MDT团队评估制定，新版指南推荐放疗计划的制定通常基于以下5种临床情景：可切除/临界可切除(新辅助治疗)、可切除(辅助治疗)、局部晚期(根治性治疗)、姑息性治疗(无远处转移和有远处转移)、复发。

胰腺癌术前放疗在理论上较术后放疗占优势，但目前普遍认为放疗不宜单独作为治疗手段，而是与化疗结合增加其敏感性[21]。因此,新版指南建议放疗应该与以吉西他滨或氟尿嘧啶为基础的化疗同时进行。新辅助治疗中放疗的剂量目前尚无标准方案，有以下几种报道：36 Gy,2.4 Gy/f每周5次或45～54 Gy,1.8～2.02 Gy/f每周5次(在临床试验中，剂量可考虑高于54 Gy)[22]。选择性照射的最佳靶区域目前仍存在争议，新版指南建议在可行时应考虑广泛覆盖肠系膜脉管系统+/-淋巴结区域。

放疗在辅助治疗中的角色正在临床研究中进行评估，回顾性研究表明阳性切缘或淋巴结阳性病人可能从术后放疗中获益。Lin等[23]通过数据库回顾性分析了3 219例手术病人的预后情况，发现术后接受化疗加放疗组的中位生存期为26个月，而术后仅接受化疗组的中位生存期为21个月，5年生存率为23.3%vs17.4%,差异有统计学意义(P=0.06)，提示辅助放疗可以提高生存效益。新版指南认为，辅助放疗适用于局部复发风险较高(如切缘阳性)且先前未曾接受过新辅助治疗的病人，推荐放疗剂量为45～50.4 Gy,1.8～2.0 Gy/f(25～28 fx)；放疗靶区为瘤床、手术吻合口和邻近的淋巴结区。对于那些术前接受过新辅助治疗的病人，辅助放疗的选择取决于对新辅助治疗的反应和其他临床考虑。

对于局部晚期、远处转移以及复发的病人，放疗目标是控制局部病灶进展、改善生存、缓解肿瘤相关症状以及尽可能延长病人生存时间[24]。目前,关于局部晚期和远处转移胰腺癌的放疗建议有限，新版指南建议相关尝试应在有丰富经验的大型医疗中心以及临床试验的背景下进行。推荐的放疗方案包括：诱导化疗后行放化疗或立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy,SBRT)。对于那些不适合接受联合方案化疗的选择性病人，行放化疗、SBRT或低分割放疗。

5.姑息和支持治疗：新版指南对需要姑息和支持治疗的情况进行了重新分类，将疼痛独立为一个类别进行了说明，建议转诊至疼痛或姑息治疗专家,确定最佳治疗方案，推荐方案包括阿片类药物±神经阻滞术、鞘内给药等。新版指南将胰腺外分泌不全和营养不良归纳在一起，将抑郁和疲乏归纳在一起进行说明。相较于旧版，新版指南还对一些姑息和支持治疗建议进行了修订，例如胃/十二指肠出口梗阻时，如果病人一般状况良好，新版指南认为应进行胃空肠吻合(开腹或腹腔镜)±G/J形管；当出现血栓栓塞性疾病时，推荐低分子肝素优于华法林，因为随机试验显示，低分子肝素可减少血栓栓塞性疾病，但对生存期没有影响[25]；对于营养不良病人，新版指南认为应与营养师一起制定营养治疗方案。

五、总结与展望

新版指南较旧版做了较多的更新，主要体现在：(1)重视风险评估与筛查，增加了癌症风险评估和咨询原则；(2)通过对现有药物重新组合、治疗模式和策略优化等不断地探索，完善了系统治疗原则；(3)进一步强调维持治疗对晚期胰腺癌的作用，进一步更新局部复发性胰腺癌再次手术相关内容；(4)遗传突变基因检测、生物标志物检查、肿瘤/体细胞分子谱检测等新技术被推荐用于胰腺癌病人，分子标志物指导下的精准治疗逐渐成为可能；(5)分子靶向免疫治疗崭露头角，以化疗为基础的系统治疗模式(包括靶向治疗和免疫治疗)进入临床研究，并在晚期胰腺癌中证实了其临床获益性；(6)MDT贯穿治疗始终，重视胰腺癌病人的姑息性治疗和营养支持性治疗。NCCN指南广泛结合了近年来新的循证医学证据和最新研究成果，不断更新，为胰腺癌病人的临床诊疗提供了重要参考，提高了临床医生的诊治水平，使胰腺癌病人受益。