美国国立综合癌症网络临床实践指南：胃癌(2022.V2)更新解读

蒋祈 张鹏 陶凯雄

2022年1月，美国国立综合癌症网络(NCCN)发布了2022.V2版胃癌临床实践指南(以下简称指南)。新版指南在NCCN胃癌临床指南2021.V4、V5及2022.V1版的基础上，对胃癌诊断评估及系统治疗等方面做出系列更新。

一、诊断

1．微卫星不稳定(MSI)和错配修复(MMR)状态：针对程序性死亡受体1(programmed death 1，PD-1)或程序性死亡配体1(programmed death ligand-1，PD-L1)免疫检查点抑制剂联合化疗较单纯化疗可显著改善晚期胃癌病人无进展生存期(progression-free survival,PFS)及总生存期(overall survival,OS)，已成为晚期胃癌标准一线治疗方案[1-3]。作为影响免疫治疗疗效的主要因素，MSI/MMR状态被推荐作为晚期胃癌病人的重要检测指标。近年来对新辅助化疗及免疫治疗探索逐渐深入，研究显示，新辅助化疗对MSI/dMMR胃癌病人似乎疗效不佳[4]，而免疫治疗应用于辅助治疗及新辅助治疗中可显著改善进展期胃癌病人预后[5-6]。因此，指南推荐所有新确诊胃癌病人均应行MSI/MMR状态检测。

2．二代测序(next generation sequencing，NGS)：随着高通量测序技术发展，NGS检测MSI/MMR状态敏感性可达96%，特异性可达97%，整体效果不劣于PCR，且无需匹配正常组织，并可发现MMR基因胚系或体系突变、ERBB2 扩增、NTRK基因融合及TMB等[7-9]。指南强调了NGS在生物标志物检测中的重要地位，在多处更新中删除“在检测完成后如有足量组织可考虑NGS”、“NGS存在固有局限性”及“IHC/ISH是金标准检测方法”等表述，并将NGS与PCR并列作为MSI状态推荐检测方法。应该注意的是，由于国内各地经济发展水平及医保政策存在差异，从卫生经济学角度考虑，临床应用时仍应优先行IHC/ISH检测；对部分经济条件良好且有强烈需求的病人可考虑行NGS检测。

3．液体活检：晚期胃癌病人肿瘤负荷较高，可选择血液循环肿瘤DNA检测以进行疾病监测与管理。指南进一步规范了液体活检适应证，无法进行传统活检的转移性或晚期胃癌以及需进行疾病进展监测的病人，可考虑在美国临床实验室改进法修正案(clinical laboratory improvement amendments，CLIA)批准的实验室中使用经过验证的基于NGS综合基因组谱分析。但若液体活检为阴性结果，并不能排除肿瘤进展或存在基因突变的可能性。

4．腹腔镜探查及细胞学检查：腹腔镜探查及细胞学检查对隐匿性腹腔转移敏感性较高，对提高肿瘤分期准确性以更好制定后续治疗方案有重要意义，单纯行FDG-PET/CT检查不能取代其地位。此外，腹腔镜探查作为一种有创性检查，应用于不同分期胃癌病人时指南推荐程度存在差异。对身体状况良好且肿瘤可手术切除的进展期胃癌病人，推荐行腹腔镜探查及细胞学检查；对身体状况良好但无法手术切除的进展期胃癌病人，考虑腹腔镜探查及细胞学检查，推荐等级由2B类修改为2A类；对无法手术的进展期胃癌病人，则由既往考虑腹腔镜探查及细胞学检查修改为推荐直接行姑息治疗。

二、围术期治疗

1．围术期化疗：对于cT2及以上、任何N分期的病人，围术期化疗不再作为首选方案，但仍是1类推荐。其中围术期氟尿嘧啶联合奥沙利铂化疗方案由既往手术前后各3周期修改为手术前后各4周期。

2．术后放化疗：INT-0116研究显示，术中未行D2淋巴结清扫胃癌病人，术后行放化疗对延长OS有显著获益；D2淋巴结清扫病人术后行放化疗与单纯化疗OS相似[10]。故新版指南推荐术后放化疗作为未行D2淋巴结清扫手术病人可选治疗方案。同时考虑到方案毒性，若化疗药物为氟尿嘧啶及卡培他滨，建议在放疗结束1个月后再行化疗。

三、晚期胃癌治疗

1．治疗原则：双药化疗方案因其毒性较低仍作为晚期胃癌病人首选治疗方案之一。对于三药联合化疗方案，指南仅推荐用于拥有良好的功能状态(performance status，PS)且有便捷途径接受频繁药物毒性评估的病人。

2．一线治疗：(1)化疗：指南调整了紫杉醇联合顺铂方案用药时间，推荐在每周期化疗第1天进行紫杉醇135～200 mg/m2联合顺铂75 mg/m2静脉注射。(2)免疫治疗：纳武利尤单抗(nivolumab)是一种单克隆PD-1抗体。2021年4月美国食品药品监督管理局(food and drug administration，FDA)批准纳武利尤单抗联合氟尿嘧啶与铂类药物用于晚期或转移性胃癌病人一线治疗，同年7月多中心前瞻性随机对照Ⅲ期试验CheckMate-649结果正式发表于《Lancet》[11]。对于既往未接受治疗、HER2阴性且不可切除胃、食管胃结合部或食管腺癌病人，纳武利尤单抗联合化疗(XELOX或FOLFOX方案)较单纯化疗可显著改善PD-L1 CPS≥5病人的OS(14.4月vs.11.1月,HR:0.71,P<0.000 1)及PFS(7.7月vs.6月,HR:0.68,P<0.000 1)，同时PD-L1 CPS≥1及全体病人OS(14 个月vs.11.3个月,HR:0.77;13.8个月vs.11.6个月,HR:0.80)和PFS(7.5个月 vs.6.9个月,HR:0.74;7.7个月 vs.6.9个月,HR:0.77)也均有改善，两组3～4级治疗相关不良事件发生率分别为59%和44%，相关死亡事件发生率分别为2.0%及0.5%。因此，指南推荐纳武利尤单抗联合氟嘧啶及奥沙利铂作为PD-L1 CPS≥5且HER2阴性晚期胃癌病人首选一线治疗方案，同时指出，在某些情况下PD-L1 CPS<5的病人选用该方案也可获益(2B类推荐)。

3．二线及后续治疗：对于复发转移或不可切除胃癌病人二线及后续治疗方案，指南在前期版本基础上新增多塔利单抗(dostarlimb-gxly)作为MSI-H/dMMR病人的可选方案之一。多塔利单抗是一种抗PD-1抗体，多队列I期试验GARNET评估了多塔利单抗在209例未接受过抗PD-1、PD-L1或CTLA4抑制剂治疗dMMR实体瘤病人中的安全性和抗肿瘤活性，103例病人为子宫内膜癌，其余106例非子宫内膜癌中99例为胃肠道肿瘤[12]。结果显示，全体病人客观缓解率(ORR)为42%，完全缓解率为9%，部分缓解率为33%，中位缓解时间为35个月；非子宫内膜癌病人中ORR为39%。最常见的治疗相关不良事件包括疲劳、贫血、腹泻和恶心，免疫相关不良事件主要包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌疾病、肾炎和皮肤毒性。因此FDA于2021年8月批准多塔利单抗用于治疗dMMR晚期或复发实体瘤病人。值得强调的是，病人先前接受的免疫治疗可能会降低多塔利单抗疗效。

四、放疗

1．模拟定位与治疗计划：CT模拟和适形治疗计划应通过3D适形放疗(3D conformal radiation，3D-CRT)或调强放疗(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)开展。尽管指南删除了“IMRT可用于需降低处于危险状态器官(如心脏、肺、肝脏、肾脏、小肠)放疗剂量的临床环境下，而这无法通过3D技术实现”，但系列回顾性研究均显示，相较于3D适形放疗技术，IMRT可降低放疗毒性并改善器官功能保留[13-16]。因此，在制定放疗计划时应仔细评估病人身体状态，谨慎选择放疗方案。

2．放疗剂量：指南在整体45～50.4 Gy放疗剂量基础上，强调应以每天1.8 Gy放疗25～28次，并明确主要器官耐受剂量。(1)肺部：肺剂量体积直方图参数是放疗肺部并发症重要预测指标，也是制定耐受剂量重要参考依据。尽管当前最佳耐受标准尚未达成共识，仍应尽可能将肺放射体积及剂量控制在最低限度。指南推荐肺部放疗剂量为40 Gy区域应在10%以内，30 Gy区域应在15%以内，20 Gy区域应在20%以内，10 Gy区域应在40%以内，5 Gy区域应在50%以内。(2)心脏：放疗时心脏边界难以与肝脏及横膈膜等组织区分，且会随着呼吸及心跳周期性运动，心脏各区域对放疗毒性的敏感性也尚未明确，因此界定心脏放疗耐受剂量存在一定挑战性。既往文献报道，心包区平均放疗剂量>26.1 Gy是心包炎/心包积液的独立危险因素；剂量>30 Gy时，50%病人会出现心包积液，同时剂量>30 Gy也是缺血性心脏病/心肌梗死的独立危险因素[17]。因此，心脏平均放疗剂量应控制在30 Gy以内(26 Gy以内最佳)。(3)肠道：肠梗阻是胃肠道肿瘤放疗常见并发症。13%接受中位剂量54 Gy盆腔放疗病人可出现小肠梗阻，中位发生时间为7个月，放疗范围扩展至第1或2腰椎平面的病人小肠梗阻发生率可高达30%[18]。指南将肠道最大放疗剂量限制在54 Gy以内，以期更好保留小肠功能。

综上，近年来随着诊断技术不断发展，MSI及MMR检测、NGS、液体活检等新技术在胃癌中的应用日益广泛。围术期治疗作为进展期胃癌的主要治疗手段之一，在极大改善病人预后的同时，应用也愈加规范。免疫治疗不断取得突破性进展，新兴药物层出不穷，为晚期胃癌病人带来愈加多样的选择。放疗技术不断革新，不良反应不断减小，但仍应注意限制剂量以控制毒性反应。相信通过诊治技术不断创新突破与诊治方案持续革新规范，胃癌诊治指南能更加科学有效地指导临床实践，造福更多胃癌病人。