多重抗体神经系统副肿瘤综合征临床特征分析

田春艳，谷 涛，陈桂生

神经系统副肿瘤综合征(PNS)定义为癌肿对神经系统的远隔效应，而非癌肿直接侵犯及转移致神经和/或肌肉组织损伤的一组综合征，临床表现较为刻板，存在免疫介导的致病机制。目前认为PNS可能的发病机制是肿瘤细胞表达的抗原与神经元之间产生了免疫交叉反应，免疫攻击无法识别表达相同抗原的神经元，造成神经细胞损伤[1]。抗体作为一种生物标记物对疾病的诊断具有重要价值。根据更新诊断标准[2]发现的PNS相关抗体被划分为3类，即高风险抗体(>70%合并肿瘤)、中风险抗体(30%～70%合并肿瘤)及低风险抗体(<30%合并肿瘤)。部分患者抗体检测结果发现2种及以上抗体，这给PNS的诊断带来挑战，多重抗体的潜在意义及机制有待进一步探索。本研究回顾了收治的3例多重抗体的病例，结合相关文献资料，分析多重抗体阳性PNS的临床特征。

1 资料与方法

1.1 一般资料：利用宁夏医科大学总院病案系统检索(D48.900*008+G1)2017年1月至2022年1月诊断为“神经系统副肿瘤综合征”的患者，共计26例，从中筛选出2种或2种以上抗体阳性且符合PNS诊断标准的患者，共3例。

1.2 研究方法：收集患者的临床资料，主要包括临床表型、血清和/或脑脊液副肿瘤自身抗体检验结果、医学影像、神经电生理检查(脑电图、肌电图套)、肿瘤发现情况及短期预后。

1.3 PNS相关抗体检测结果及临床特征：3例患者中1例女患者，2例男患者。1例女患者(患者1)发现SOX1、Amphiphysin抗体阳性，表现为感觉神经病，累及周围神经系统；1例男患者(患者2)同时发现SOX1、GAD65、Ma2、GABABR抗体，表现为边缘性脑炎，累及中枢和周围神经系统；另一例男患者(患者3)发现Hu、CV2、Amphiphysin抗体，表现为感觉神经病，累及周围神经。

1.4 多重PNS抗体患者的肿瘤发现情况及短期预后：3例患者均发现肿瘤，患者1神经系统症状出现前明确诊为断乳腺癌，2例男患者确诊为小细胞肺癌。患者1拒绝免疫治疗，院外行肿瘤治疗，随访治疗1个月后mRS评分无变化；患者2未明确肿瘤类型前予以激素、免疫球蛋白治疗，病理明确小细胞肺癌后予以化疗，治疗1个月后mRS评分无变化；患者3未发现肿瘤前予以免疫球蛋白治疗，明确肿瘤类型后对症化疗，治疗1个月后mRS评分降低。

患者1为血清抗Amphiphysin、SOX1抗体阳性，脑脊液Amphiphysin抗体阳性，以左上肢麻木伴步态不稳为首发，主要表现为肢体麻木伴步态不稳进行性加重。肌电图示为多发周围神经损害，以感觉损害为主。影像学提示肺门淋巴结肿大，左侧乳房肿块，双侧多发肿大淋巴结影。患者4年前曾诊断乳腺癌，拒绝全身断层骨扫描。此次胸部影像未见占位，拒绝免疫治疗继续院外肿瘤治疗，随访治疗1个月后mRS评分无变化。

患者2为脑脊液抗GAD65、SOX1、Ma2、GABABR抗体阳性，以间断抽搐首发，主要表现为发作性抽搐伴意识障碍。影像学提示颅脑左侧颞叶深部斑片状高信号灶。胸部CT右肺门占位。脑电图示背景持续德尔塔波改变，睡眠期双侧额区尖波、尖慢波发放度异常，脑电图监测到数次强直-阵挛发作。肌电图回报上下肢周围神经源性损害(运动、感觉均受累)。治疗1个月mRS评分无变化。病理活检明确小细胞肺癌予以化疗，随访2个月内死亡。

患者3为血清抗Hu、CV2抗体阳性，脑脊液中Hu、CV2、Amphiphysin呈阳性，主要表现四肢麻木、无力伴步态不稳，肌电图示为多发神经损害，感觉神经受累为主。予以免疫球蛋白静脉滴注，治疗1个月后mRS评分降低。PETCT回报右肺门及纵隔多发肿大且代谢异常的增高淋巴结，考虑恶性病变。随后病理免疫组化明确诊断小细胞肺癌行化疗。

2 讨论

多重PNS相关抗体阳性患者目前仅见于病例报道及少量临床研究，国内伊骏飞、刘霞等在相关研究中未对出现多重抗体的PNS患者进行分析[3- 4]。根据抗原位点不同可分为抗细胞内抗原抗体和抗细胞表面抗原抗体。患者1与患者3均为多重抗细胞内抗原抗体，患者1并未表现出抗Amphiphysin抗体最常见表型(僵人综合征)，也未发现与SOX1抗体相关的小细胞肺癌[5]，随访未发现病情进一步加重。患者3在肿瘤发现前，予以免疫治疗症状改善不明显。细胞免疫和体液免疫的差异以及受体和离子通道等自身抗体靶抗原的性质，可能是这些治疗反应差异的基础[6]。确诊小细胞肺癌后予以化疗，短期病情未见进行性加重。这2例多重抗体患者临床表现、肿瘤类型与相同表型的单抗体阳性患者基本无差异，考虑原因可能为潜在的肿瘤对临床表型起决定作用，也可能因抗体特异性差异，患者仅以某种抗体相关表型为主要表现，因此2例患者未发现表型的叠加。患者2为多重抗体存在细胞内及细胞表面，该患者起病急，病情进展快，出现中枢及周围神经受累，临床症状进行性加重，早期免疫治疗症状无明显改善，明确肿瘤性质化疗后患者症状缓解。本例患者主要临床表现及肿瘤类型与其他单抗体阳性边缘性脑炎患者相符，与既往报道的边缘性脑炎患者不同的是该患者出现周围神经损伤，考虑与SOX1抗体的发现相关，SOX1抗体相关的神经功能障碍可能涉及多个层面的神经轴，包括边缘系统、小脑、周围神经系统和神经肌肉接头[7]。表明多重抗体的出现使临床症状更多样，治疗效果较差。

本研究中3例患者均发现肿瘤并接受肿瘤治疗，患者1并未发现与抗体密切相关的小细胞肺癌，其他2位患者并未发现小细胞肺癌外的肿瘤，既往报道及本研究均未发现多种抗体阳性的PNS患者罹患两种及以上肿瘤者,国内学者考虑多种抗体的产生与多种肿瘤相关，但因病程尚短，某种抗体对应的肿瘤尚未被发现[8]。因此对明确诊断的患者应追踪随访，尤其针对既往研究及文献明确的与抗体相关的肿瘤应定期筛查。2例患者神经系统症状均在肿瘤发现前出现并在予以免疫治疗后症状无明显改善，这2例患者病理明确小细胞肺癌后接受化疗，临床症状缓解，其中1例患者诊断时病情较重，生存期为3个月。1例患者发现肿瘤在神经系统症状出现前，院外肿瘤治疗随访未见病情加重。本研究3例患者肿瘤治疗后症状缓解，2例接受免疫治疗患者效果不明显，这与单抗体阳性患者基本无差异。因此，治疗上多重抗体阳性与单抗体阳性患者遵循相同的治疗原则。同时，可以预见患者1、患者3预后较差。

总之，多重抗体阳性PNS患者可能仅表现为一种临床表型，影响这种表现的原因是由潜在肿瘤决定还是与抗体相关仍需进一步探讨。多重抗体也给PNS的诊断带来了挑战。