身痛逐瘀汤治疗骨关节病变的研究进展

丁 琳，穆姿辰，刘欣欣，郭 皓，朱 玉，刘 洋，张 微，侯惠玲，*

（1.齐齐哈尔医学院，黑龙江 齐齐哈尔 161006；2.黑龙江中医药大学，哈尔滨 150040）

身痛逐瘀汤为古代经典名方之一，主要用于治疗痹证有瘀者，临床疗效确切[1]。该方出自《医林改错》（清·王清任），“凡肩痛、臂痛、腰痛、腿痛，或周身疼痛，总名曰痹症。明知受风寒，用温热发散药不愈；明知有湿热，用利湿降火药无功。久而肌肉消瘦，议论阴亏，随用滋阴药又不效。至此便云：病在皮脉，易于为功；病在筋骨，实难见效。因不思风寒湿热入皮肤，何处作痛。入于气管，痛必流走；入于血管，痛不移处。如论虚弱，是因病而致虚，非因虚而致病。古方颇多，如古方治之不效，用身痛逐瘀汤[2]”。身痛逐瘀汤由秦艽、羌活、川芎、红花、没药、当归、五灵脂、香附、牛膝、地龙、甘草、桃仁12味药组成，共奏活血祛瘀、祛风除湿之功[3]。临床多用于治疗因瘀血兼风寒湿邪阻滞经络，症见四肢关节或周身疼痛，疼痛以痛有定处、刺痛、昼轻夜重为特点的骨科疾病，如膝关节炎、肩周炎、腰椎间盘突出症、骨质疏松、颈椎病。本文通过对近十年的相关文献进行查阅与分析，对身痛逐瘀汤治疗骨关节病变的相关研究进行归纳、概括，以期为日后关于该药物的研究提供新思路。

1 药理学研究

1.1 现代药理学研究

痹证多因瘀阻脉道，气血不足，肢体失养致病，其中瘀血作为痹证的主要原因，在现代药理学中主要与炎症及氧化应激有着密不可分的关联。身痛逐瘀汤中，秦艽中主要包含环烯醚萜苷类、黄酮类、三萜类等化学成分，其中环烯醚萜苷类中的龙胆苦苷及獐牙菜苦苷是其抗炎的主要活性成分。秦艽具有明显的抗炎作用，其抗炎镇痛在治疗骨关节炎的作用尤为显著[4]。黄蓉等[5]采用高效液相色谱及高分辨质谱等波谱手段进行分析得到秦艽的化学成分结构，通过对秦艽的抗氧化及抗炎活性测定，发现酚酸类化合物对DPPH自由基有明显的清除作用，且清除率随时间的增加而降低，进一步利用LPS建立小鼠RAW264.7巨噬细胞炎症模型，发现酚酸化合物可抑制NO的产生。高慧琴等[6]利用二甲苯致小鼠耳廓肿胀，观察秦艽不同配伍的抗炎镇痛作用，结果显示秦艽与枪火配伍能够降低二甲苯所致小鼠皮肤毛细血管通透性增高，延长小鼠甩尾时间并可减少冰醋酸所致扭体次数。

川芎活血祛瘀作用广泛，主要成分为挥发油、生物碱等，具有多方面的药理活性，其中主要体现为抗炎、镇痛及抗氧化能力等作用。马宁宁等[7]采用UPLC-Q-TOF/MS对川芎提取物中的成分进行分析，结果发现，在川芎各提取物中对炎症细胞均具有明显的抗炎作用，且95%乙醇提取物中的效果最佳。红花具有明显的抗炎作用，其活性成分中红花色素能够作为HIF1α抑制剂，辅助血管疾病的治疗，对血小板活化因子受体存在较强的拮抗作用[8]。没药中分离出的没药甾酮是其主要的活性成分，在类风湿性关节炎、神经炎等炎性疾病中发挥重要的抗炎作用[9]。PARK等[10]通过研究比较没药甾酮两种异构体Z-没药甾酮、E-没药甾酮对LPS诱导的Raw264.7巨噬细胞炎症反应的影响，发现二者均能够抑制iNOS及COX-2的表达，从而减少NO的产生，并在LPS诱导的小鼠内髓集合管细胞mLMCD-3中，Z-没药甾酮可通过NF-κB通路发挥抑制炎症反应的作用。

当归中含有多种成分，香豆素类化合物是其主要的活性成分，其中紫花前胡素具有明显的抗炎作用。HE等[11]在骨关节炎模型中发现紫花前胡素可以通过减少ADAMTS及MMP的分泌抑制IL-1β导致的PI3K/AKT/NF-κB信号通路的兴奋，从而达到治疗作用。王岚等[12]通过建立角叉菜胶致大鼠足肿胀模型，比较野生和家养复齿鼯鼠所产的五灵脂的抗炎作用，结果发现各给药组在给药0.5 h开始见效，1 h作用达到最强，之后作用效果逐渐降低，陕西产的五灵脂作用效果最持久，6 h时明显降低足肿胀度，对角叉菜胶所致大鼠足肿胀模型具有较强的抗炎消肿作用且家养五灵脂优于野生五灵脂。香附的提取物具有明显的解热镇痛、抗菌消炎的作用。郭慧玲等[13]采用热板法进行镇痛实验，通过观察二甲苯致小鼠耳廓肿胀程度的研究发现，香附的不同炮制品均能显著提高小鼠痛阈，且对二甲苯诱导的小鼠耳肿胀具有明显的抑制作用。

牛膝是治疗骨关节类疾病的常见药物，其主要成分为牛膝总皂苷，具有明显的抗炎、抑制软骨基质降解等药理作用[14]。地龙对二甲苯致小鼠耳急性炎症肿胀、角叉菜胶所致的足跖肿胀具有明显的抑制作用，表明其具有明显的抗炎作用。JUNQUEIRA等[15]通过建立多发性硬化实验模型，通过行为学、组织学、免疫组织化学等手段分析评估炎症反应，发现地龙中的核苷类成分肌苷能够抑制星形胶质细胞的活化，抑制外周淋巴组织中的炎症因子IL-17的上调，说明其具有明显的抗炎活性。桃仁中化学成分类型丰富，蛋白质含量较多，具有明显的抗炎作用，其中桃仁孕激素受体A、孕激素受体B蛋白均能减少肉芽肿的形成[16]。甘草中的主要活性是黄酮及三萜类两类成分，黄酮类成分具有明显的抗炎和抗氧化作用。甘草黄酮类成分能够抑制炎性细胞因子及炎症介质的合成释放，其中甘草查尔酮A能够显著抑制脂多糖（LPS）诱导NO的生成及TNF-α和单核细胞趋化蛋白的表达，抑制巨噬细胞的激活及细胞炎症因子的生成，进而抑制炎症的发展[17]。

1.2 网络药理学研究

通过网络药理学研究发现，身痛逐瘀汤具有多种有效成分及作用靶点和多种调节方式，且成分与靶点之间具有协同、制约的复杂网络关系，该方通过多成分、多靶点、多通路的协同作用来达到抑制炎症的作用。杜肖勋等[18]通过预测身痛逐瘀汤治疗腰椎间盘突出症的靶点和信号通路，并采用动物实验验证的方式探究治疗腰椎间盘突出症的作用机制，发现该方具有很好的抗炎作用，并得出有效关键靶点5个，以调节细胞代谢、调控炎性反应、修复损伤组织为主，并通过动物实验证实身痛逐瘀汤可降低腰椎间盘突出症大鼠模型髓核中多种炎症介质与细胞因子的含量，通过调控JNK、NF-κB信号通路发挥作用，从而得出身痛逐瘀汤能够调控炎症反应。吴范武[19]认为通过MAPK信号通路、PI3K-Akt信号通路和NF-κB信号通路，身痛逐瘀汤的活性物质成分可以有效调节抗炎作用。骨关节疾病发病机制复杂，网络药理学研究发现身痛逐瘀汤通过抗炎抗氧化的生物特性及调节各类炎性信号通路改善骨关节疾病，进一步为骨关节疾病的治疗提供新思路。

2 实验研究

现代药理学研究发现，身痛逐瘀汤具有良好的抗炎镇痛的作用，并对神经骨骼具有良好的保护作用，且安全性较好。任炳旭等[20]通过构建骨癌痛小鼠模型、采用行为学和分子生物学等方法探讨身痛逐瘀汤的镇痛作用发现，身痛逐瘀汤可有效改善骨癌痛小鼠的痛行为学表现，抑制脊髓水平GFAP和TNF-α的表达。陈莎等[21]通过观察身痛逐瘀汤对腰椎蜕变模型大鼠纤维化细胞p38MAPK信号通路的影响，得出身痛逐瘀汤可延缓椎间盘蜕变，其机制可能与下调p38和NF-κB蛋白表达，抑制p38MAPK信号通路激活有关。王志福等[22]观察身痛逐瘀汤对CCI大鼠神经性病理性疼痛及p38 MAPK蛋白的影响，发现身痛逐瘀汤能有效抑制CCI大鼠的痛敏反应，改善后肢运动功能，且与下调p38 MAPK蛋白的表达及降低脊髓神经炎症反应密切相关。而钟义等[23]采用RNA-seq技术探究身痛逐瘀汤治疗神经病理性疼痛的实验中发现，身痛逐瘀汤不仅能够通过p38MAPK发挥作用，还检测出与该通路相关的基因STAU1，该基因与神经疼痛密切相关，并发现该基因对参与炎症反应发生相关功能的基因转录具有明显的调控作用，并可同时调控神经元生长和修复相关基因的神经生长因子受体信号通路、逆向运输、转录调控和肌细胞分化等通路中基因的可变剪接。董昌盛等[24]通过建立大鼠Walker-256乳腺癌细胞骨癌痛模型，观察大鼠胫骨接种Walker-256乳腺癌细胞后右后肢机械痛觉缩足阈值、热痛觉缩足潜伏期、自发痛评分变化和骨密度变化，探究身痛逐瘀汤对骨癌痛的镇痛作用的研究发现，身痛逐瘀汤能够有效改善胫骨骨癌痛，且具有良好的安全性。王健楠等[25]研究发现，身痛逐瘀汤对LPS诱导的RAW264.7巨噬细胞的一氧化氮合成酶（iNOS）的表达和一氧化氮（NO）的产生有明显的抑制作用。王瑛等[26]观察身痛逐瘀汤对一次性力竭运动DOMS大鼠模型血清CK-MM、IL-6的影响，发现身痛逐瘀汤能够降低DOMS大鼠模型血清 CK-MM、IL-6的水平，且疗效优于口服维生素C片和维生素E软胶囊。刘晓霞等[27]以小鼠痛阈提高率，扭体潜伏期及15 min内出现的扭体次数、二甲苯致小鼠耳肿胀度为评价指标，发现身痛逐瘀汤具有明显的镇痛抗炎效果。韩颖等[28]通过建立胶原诱导性关节炎大鼠模型，探究身痛逐瘀汤对其治疗作用及对关节炎成纤维样滑膜细胞的影响探究可能的作用机制，发现身痛逐瘀汤能够有效改善CIA大鼠骨关节炎症状和血清指标，改善大鼠踝关节的滑膜增生和炎症细胞浸润，降低关节病理评分。通过探究身痛逐瘀汤对大鼠RA-FLS增殖、侵袭和凋亡的影响，发现身痛逐瘀汤能够抑制RA-FLS的异常增殖侵袭并诱导凋亡，其作用机制可能与p38 MAPK/PPARγ/CTGF信号通路的调控密切相关。韩鹏勃等[29-30]通过探讨加味身痛逐瘀汤对去卵巢骨质疏松模型大鼠的疗效及作用机制，通过观察骨质疏松模型大鼠的行为学变化及骨组织的形态学改变，发现加味身痛逐瘀汤对骨质疏松模型大鼠骨组织纤维结构及生物力学性能均有效果，具有明显的改善作用，同时发现该方剂可能通过调控Wnt/β-catenin信号通路提高该模型大鼠的骨密度以及改善骨组织形态，进而发挥抗骨质疏松的作用。冯宇等[31]通过建立延迟性肌肉酸痛症大鼠模型探究身痛逐瘀汤治疗该病的作用机理，实验结果显示身痛逐瘀汤可以降低DOMS模型大鼠骨骼肌微损伤程度并抑制炎症因子前列腺素E2（PGE2）的释放。刘志超等[32]为了探明静水压下髓核细胞凋亡及基质代谢的相关分子生物学机制，揭示身痛逐瘀汤方对静水压下髓核细胞凋亡及基质代谢的调控机制及作用靶点，将8只新西兰兔无菌条件下取出髓核并进行细胞分离培养、鉴定及传代后，并将其加入身痛逐瘀汤含药血清中，观察各组髓核细胞超微结构的变化差异、增殖活性及凋亡情况并检测各组髓核细胞中的PI3k/AKT的活跃情况及Sox9、Collagen II、BAD、Caspase-6及GSK-3蛋白的表达情况，发现在同一压力与作用时间下，身痛逐瘀汤干预组，髓核细胞形态及超微结构保存更完整，生长状况更好，细胞增殖活性更高，细胞凋亡百分比更低并上调PI3k/AKT信号通路相关蛋白的表达。此外，通过比较身痛逐瘀汤对不同静脉水压下人退变髓核细胞形态及凋亡的影响，发现身痛逐瘀汤含药血清在低静水压下能够减少髓核细胞凋亡，但在高静水压下效果不明显，得出身痛逐瘀汤对早期椎间盘退变有防治作用的结论[33]。

3 临床应用

颈肩腰腿痛属于中医痹证范畴，因其不通则痛为该病的病因，故以通治痛为治则。身痛逐瘀汤作为骨伤科疼痛疾病治疗的首选方剂，具有活血化瘀行气止痛，促使伤处周围组织的炎症水肿吸收，增加血液循环，有效排除化学性疼痛因子的致痛作用。

3.1 类风湿性关节炎

国医大师段富津利用身痛逐瘀汤治疗该病53例均取得良好的疗效[34]。蒋文辉等[35]将94例风湿关节痛患者随机分为2组，对照组47例采用针灸治疗，治疗组47例在针灸治疗的基础上加用身痛逐瘀汤进行治疗，治疗组与对照组的有效率分别为93.6%和74.4%，1组疗效相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。黄彦新等[36]将78例风湿关节痛患者随机分成2组，每组39例。对照组采用电针治疗，试验组采用电针联合身痛逐瘀汤治疗。对照组总有效率为74.36%，试验组有效率为92.31%，2组疗效比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.2 膝关节骨性关节炎

邹震等[37]在探究身痛逐瘀汤治疗膝关节骨性关节炎的临床研究中，随机将136例该疾病患者，随机分为对照组和研究组，对照组采用常规医用透明质酸钠凝胶治疗，研究组则在此基础上给予身痛逐瘀汤治疗。结果显示，与对照组比较，给予身痛逐瘀汤的研究组治疗总有效率达95.59%。陈国华等[38]随机将120例膝关节骨性关节炎患者分为对照组和研究组，对照组患采用常规药物塞来昔布胶囊，治疗组则在对照组的基础上服用身痛逐瘀汤进行治疗，通过对比2组治疗前后的WOMAC评分、膝关节功能和治疗效果。结果发现，治疗后研究组的总有效率为91.7%，明显高于对照组，提示加用身痛逐瘀汤治疗膝关节骨性关节炎，能有效改善关节活动障碍，提高疗效。

3.3 腰椎间盘突出症

崔岩等[39]将106例腰椎间盘突出症患者随机分为治疗组和对照组，除推拿及针灸基础治疗外，治疗组加服身痛逐瘀汤。结果显示，治疗组总体有效率高于对照组，且2组治疗后腰腿疼痛视觉模拟评分（VAS）和中医证候积分较治疗前降低，治疗组的VAS评分及中医证候积分、直腿抬高试验积分均低于对照组，说明身痛逐瘀汤联合推拿及针灸治疗腰椎间盘突出症的临床效果良好，可有效缓解腰腿疼痛症状及活动功能。彭果然等[40]将154例老年腰椎间盘突出患者随机分为对照组和观察组，对照组给予艾灸治疗，除艾灸基础治疗外，观察组加服身痛逐瘀汤，8周为1个疗程。结果2组均可有治疗效果，且观察组有效率为92.2%，明显优于对照组85.7%，患者治疗后满意度和生活质量较治疗前均有所提高。

李浩等[41]随机将120例腰椎间盘突出症术后的患者随机分为对照组和观察组，各60例。2组均采取经皮椎间孔镜下腰椎髓核摘除术治疗，并予以预防感染、消肿等综合措施外，观察组在此基础上给予身痛逐瘀汤加减治疗，4周为1个疗程。结果显示，观察组的临床疗效优于对照组，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。

3.4 骨转移癌疼痛

宋彩红等[42]采用身痛逐瘀汤联合西药治疗骨转移癌疼痛，将60例患者随机分为对照组和治疗组，对照组按三阶梯止疼药物使用进行治疗，治疗组则在对照组的基础上给予身痛逐瘀汤方加减治疗，结果通过观察2组的疼痛缓解程度、服药后止痛持续时间及不良反应等情况观察，发现治疗组优于对照组，提示身痛逐瘀汤联合西药治疗骨转移疼痛有明显的疗效。李应宏等[43]将90例骨转移癌痛患者随机分为治疗组和对照组，治疗组应用身痛逐瘀汤合盐酸羟考酮缓释片治疗，对照组单纯使用盐酸羟考酮缓释片，治疗组的有效率为86.67%，对照组有效率为62.22%。杨双等[44]运用身痛逐瘀汤加减治疗对血瘀型骨转移癌痛患者得到了相同的结论，并发现身痛逐瘀汤能够升高血清β内啡肽。李应宏等[45]将120例骨转移癌痛患者随机分为对照组和观察组，对照组采用锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐治疗，观察组采用锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐联合身痛逐瘀汤治疗，对照组总有效率为66.67%，观察组总有效率为85.00%，说明锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐联合身痛逐瘀汤治疗骨转移癌痛具有较好的镇痛效果。

4 结语

诸药各有所专之长，群药合方有之其妙，在身痛逐瘀汤中，红花、桃仁、川芎、当归活血祛瘀要为君药，配合羌活、秦艽、五灵脂、香附、没药为臣、以牛膝地龙通利关节为佐药，甘草调和诸药为使，该方配方精妙，疗效显著，作用安全，证明了王清任所创的身痛逐瘀汤的用药配伍合理科学。现代网络药理学研究表明，该方中的化学成分复杂多样，各活性有效成分能相互协调作用，通过多靶点、多通路、多层次抑制炎性因子。研究者们通过重要的研究方法证实了身痛逐瘀汤能够减轻细胞损伤、抑制炎性因子，并且能够修复组织损伤，对骨关节损伤起到保护作用。临床上，诸多医家在辩证的论治的基础上，通过配合西药、针灸推拿等诊疗手段扩大了身痛逐瘀汤的临床应用范围，虽然身痛逐瘀汤在治则治法上以活血祛瘀，通络止痛为主，但大量研究表明身痛逐瘀汤对治疗骨关节疾病具有一定的有效性及安全性。在实验中，通过对实验动物模型的建立，进一步从分子层面上阐述了身痛逐瘀汤的作用机制，但仍需要进一步探索。身痛逐瘀汤作为经典方，近几年有很多深入的研究且都取得了一定的效果，但绝大多数的实验都集中于炎症反应方面的研究。希望日后进一步加强身痛逐瘀汤在其它疾病方面的长期性、科学性的创新研究，以便更好地扩展临床服务范围，为临床的治疗与应用提供更多的理论基础和依据。