基于“阳化气、阴成形”思想探讨激活脂肪组织产热在肥胖症辨治中的应用

付守强，朱莉莉，徐 婧，张莉唯，朱晓云，刘喜明

1.中国中医科学院广安门医院内分泌科（北京 100053）；2.北京中医药大学生命科学学院（北京 100029）；3.北京中医药大学东直门医院脑病科（北京 100029）

伴随人们膳食结构与生活方式的改变，能量过剩导致的肥胖症成为引发2型糖尿病、心脑血管疾病等慢性疾病的重要因素。目前我国居民普遍脂肪摄入量过多，平均膳食脂肪供能比超过30 %，全国成人超重率为34.3%，肥胖率为16.4%，且患病率正逐年持续升高［1］，对居民健康造成巨大影响。目前尚缺乏安全且长效的现代药物干预手段控制肥胖症，减重与手术疗法的安全性也不尽如人意［2］。

在饮食及运动控制基础上运用中医药可有效减轻肥胖症，并改善机体糖脂代谢紊乱［3］。近年研究［4］发现，驱动脂肪细胞中的糖原周转，激活棕色及米色脂肪产热，增加能量代谢，可能是改善肥胖症的关键病理环节，而中药治疗可显著激活这一过程。本文从“阳化气、阴成形”的视角重新认识肥胖症的成因，并将现代分子生物学机制与传统中医理论结合，梳理探讨“转静为动、化形为气”理念在肥胖症辨治中的应用。

1 形气阴阳者以动静为纲

《素问·阴阳应象大论》云“阴静阳躁……阳化气，阴成形”，张志聪《黄帝内经素问集注·卷二》曰“阳化万物之气，而吾人之气由阳化之；阴成万物之形，而吾人之形由阴成之”，指出了人体无形之气与有形之躯不同的阴阳本源［5］。目前学界对这种形气理论的解读，多着眼于阴阳的寒热属性，常以温热补阳之法驱散各类有形的阴寒凝聚，应用于临床指导冠心病、肺结节、卵巢囊肿、恶性肿瘤等疾病阳虚寒凝证的中医辨治。而形气理论内涵并不局限于此，如张介宾《类经·阴阳类》言“阳动而散，故化气；阴静而凝，故成形”，李中梓《内经知要·卷二》亦云“阴主静，阳主躁，其性然也……阳无形，故化气，阴有质，故成形”，均认为“形”与“气”的转变依赖于阴阳二气内在的动静转化。即由阳气推动弥散、无形、变动不息的人身气化，而阴气则生成凝聚、有形、稳定恒常的躯壳实体［6］，而肥胖症的发生及内在病理机制正具备这种“阴静而凝以成形”的特征。

2 阳动不足无以化气，阴静太过而致形凝

2.1 肥胖症的中医表观认知 《中医内科学》言肥胖症的病机主要为痰浊膏脂壅滞，或兼脾肾本虚［7］，多采用气血津液辨证及脏腑辨证理论。而基于形气视角，肥胖之疾与“形”“气”转化失常亦密切相关。饮食不节则形损而肥，如《素问·阴阳应象大论》云“阳为气，阴为味，味归形……形食味……味伤形”，《备急千金要方·食治》言“形受味以成也，若食味不调则损形”。饮食充养人体，但过食肥甘厚味，也会损伤形体，因痰浊、膏脂积聚，停滞凝形导致肥胖症，即为“阴成形”太过。缺乏运动则气损而肥，《素问·宣明五气》曰“久卧伤气”“久坐伤肉”，因元气虚损，运化失司，湿浊内停，且水谷精微不归正化，反生膏脂导致肥胖症［8］，另外禀赋不足、年老体衰也因肾气衰少、脾失健运导致气虚而肥，上述皆属“阳化气”不足之类。至于七情内伤，忧思郁结，导致气行不畅，水液代谢失常，气滞而湿热蕴阻，膏脂积聚导致肥胖症，则属“阳化气”异常。

2.2 肥胖症的现代病理机制 现代医学所指肥胖症是指体内脂肪积聚过多。高糖高脂饮食摄取过多的能量，而消耗相对不足使得能量过剩，并以三酰甘油的形式存储在人体皮下及内脏周围的大量白色脂肪组织中［9］，导致白色脂肪过度堆积。这种无形的能量过剩因无法消耗而积聚成实体形态脂肪的病理机制，与“阴静而凝以成形”的中医认知高度契合。而肥胖症也是导致2型糖尿病的重要病理机制，肥胖症患者体内因积聚着大量白色脂肪，游离脂肪酸释放增加而脂联素分泌减少，从而诱导或加重胰岛素抵抗，导致机体糖脂代谢紊乱［10］。《素问·奇病论》言“肥者令人内热，甘者令人中满，故其气上溢，转为消渴”，即“阳化气”不足、“阴成形”太过导致的肥胖，又会进一步损害“阳化气”的功能，使得饮食入口，无以化生为无形的水谷精微而充养全身，反郁结为陈腐，而成消渴之疾，故《素问·奇病论》言其“治之以兰，除陈气也”。

3 转静为动，化形为气——中西医干预肥胖症的共同理念

现代医学提倡通过健康的饮食、运动方式逐步改善肥胖症，患者若采用过度节食饥饿疗法甚至服用泻药瘦身，常容易导致营养不良、水电解质紊乱、内分泌失调等。从中医形气视角来看，这正是因为水谷饮食摄纳不足，阴凝之形虽得速消，但阳化之气未得充益，形与气不相称，故病之夙根无以祛除。正如《灵枢·受夭刚柔》云：“形与气相任则寿，不相任则夭。”因此治疗肥胖症不可只偏重形盛标实之候而忽视其气化本虚，应当把握阴阳内在的动静属性，转静为动，将凝聚有形的膏脂转化为布散无形的精微之气，化形为气，方可如章楠《灵素节注类编·禀赋源流总论》所言，“阳化气阴成形，形气相称，则阴阳均平无偏”。围绕这一核心宗旨，利用安全且长效的药物干预手段防治肥胖症，目前在中西医领域均已积极开展探索。

3.1 激活脂肪产热耗能，消阴化阳则形气相称 人体内除了储存具有大量能量的白色脂肪组织，还存在米色脂肪与棕色脂肪，它们的细胞质内存在大量的多嵴线粒体［11］、多房性脂滴和糖原颗粒［12］，具备产热耗能的重要作用。而研究发现，棕色及米色脂肪细胞产热的关键是线粒体内膜上高表达的解偶联蛋白1（UCP1）。UCP1作用于腺苷三磷酸（ATP）合成过程，将呼吸链的电子传递与氧化磷酸化解偶联［13］，介导质子穿过线粒体内膜，耗散质子（H+）梯度，使机体能量以热能形式消散，抑制ATP的合成［14］，这一过程也被称为解偶联呼吸。因此，激活脂肪组织产热，促进脂肪组织能量代谢由存储转为消耗，是目前学界研究预防和逆转肥胖的焦点［15］。而这种将积聚的脂肪通过解偶联呼吸消散为无形热量的干预方式，也符合中医形气理论“助阳化而消阴凝、化有形为无形”的核心理念。而目前激活脂肪组织产热的常规手段，如寒冷暴露、儿茶酚胺类激素刺激等，存在一定的心血管风险及中枢神经系统危害［16］。研究［17-19］表明，中药干预肥胖症可激活棕色及米色脂肪的产热途径，增加能量代谢，发挥消阴化阳、化形为气之效。本课题组研究［3］表明，运用“阳化气、阴成形”思想，以辛开行气、苦降浊阴为核心治法创制的“代综方”，可改善临床代谢综合征患者的糖脂代谢紊乱。基础研究［20-21］进一步证实，“代综方”可激活白色脂肪棕色化，上调UCP1、过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）的表达，促进脂肪产热耗能。

3.2 驱动脂肪糖原周转，转静为动则阴阳均衡 通过UCP1解偶联呼吸促进脂肪产热，为助阳化以消阴凝，而最近研究［22-23］发现的调控脂肪细胞中产热上游的糖原周转途径，则进一步体现了“转静为动”的思想。既往被认为主要储存在肝脏与骨骼肌中的糖原，近年来被研究证实，也是脂肪细胞中的关键调控因子，在脂肪组织炎症浸润、细胞分化、脂滴形成、脂质代谢等多个病理环节均发挥着不可或缺的作用。糖原周转途径是指产热脂肪细胞内糖原合成途径与分解途径协同激活，促使葡萄糖循环周转的代谢过程。最近知名期刊Nature报道，活化的产热脂肪细胞内，Gys2、Ppp1r3c等糖原合成的调控基因与PYGL等糖原分解的调控基因均显著表达；产热脂肪细胞摄取葡萄糖底物，在多种催化酶作用下合成糖原，再进一步水解生成葡萄糖，这一糖原周转过程的驱动，使得脂肪细胞内产生稳定水平的活性氧（ROS），介导下游p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信号通路上调UCP1的表达，从而激活脂肪产热耗能。［4］肥胖症导致的能量蓄积和脂肪积聚，以有形之阴静守为主要特征，如齐仲甫《女科百问·第四十五问》云“阳则动而不息……阴则定而守住，故积者，始发有常处”。而驱动脂肪细胞内的糖原周转，即调动人身之阳以化气弥散，达到转静为动的效果，如孙文胤《丹台玉案·先天脉镜论云》所言“夫结滞积聚……盖阴性收敛，向实归之意，若阳性则主发散冲开，何积聚之有”。

4 “阳化气、阴成形”思想的方药运用特点

前文已述，辨治肥胖症当遵循转静为动、化形为气的治则，但法中之法及方药运用特点尤当细分。

一则补气化形，使精微归于正化。如张介宾《景岳全书》云“盖人之形体，骨为君也，肥人者柔盛于刚，阴盛于阳也，且肉与血成，总皆阴类，故肥人多有气虚”，当责之中焦脾胃生化之源亏虚，无形水谷精微不能濡养周身反聚生膏脂所致。故此时立法，当健运中焦，助阳化气，水谷精微归于正化则断膏脂之源，又可消散痰湿蕴结之标实［24］，方多选用四君子汤、参苓白术散、除湿胃苓汤、藿朴夏苓汤等，常配伍黄芪、茯苓、白术、人参、山药等甘淡健脾、益气除湿之品。研究［17］表明，部分补气健脾中药具有激活脂肪产热、改善肥胖的潜在作用，如黄芪中的黄芪多糖、刺芒柄花素［25］等有效活性成分均可调节棕色脂肪细胞分化并增加能量消耗。人参皂苷通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）依赖性途径促进白色脂肪棕色化，增加线粒体呼吸耗能［18］。

二则益火之源以消阴翳之形。如朱震亨《丹溪心法》言“肥人多痰饮”“肥人气虚生寒，寒生湿，湿生痰，故肥人多寒湿”，此证患者阳气亏虚，既有气化不足又兼脾肾之阳本虚，因此阴寒凝聚成形，寒湿内盛［26］，故须温阳与益气并举，方可驱散膏脂阴霾之形，因此遣方多遵理中丸、苓桂术甘汤、济生肾气丸、实脾饮等方，用药多选肉桂、干姜、附子、苍术、草果等辛温燥烈之味。研究［27］发现，中药肉桂的主要成分肉桂醛，可通过诱导小鼠白色脂肪组织棕色化，发挥抗肥胖作用。而附子多糖也能明显上调脂肪细胞中PGC-1α蛋白的表达水平［19］。对寒热不同药性中药作用于PGC-1α/UCP1通路的研究显示，温阳类中药的有效成分乌头碱、吴茱萸碱能使产热基因表达显著增加［28］。

三则苦辛开结以畅气调形。如《景岳全书·传忠录》言“阳主气……如风寒积滞，痰饮瘀血之属，气不行则邪不除”，因气行郁结不畅，痰湿膏浊中阻导致的肥胖，应当以辛甘发散、流动轻灵之法调畅气机［29］，展布郁腐陈气，如李梴《医学入门·本草总括》言“辛甘发散气阳轻……，亲下重浊阴成形”。若痰湿久蕴化热，痰热胶结不解者，则配伍味苦性寒中药，苦辛合化，开郁涤痰以畅气调形，方如小陷胸汤、半夏泻心汤、防风通圣散之类。多用半夏、生姜等药辛温燥湿，瓜蒌、杏仁之品苦润豁痰，黄连、黄芩等苦寒清热，枳壳、桔梗等药辛散通行痰热之郁结，诸药苦辛合化，务在使气机流动，从而斡旋中焦气机、祛除浊阴凝聚、涤荡痰浊宿根，发挥治疗肥胖症的功效。

研究［20］发现，黄连的核心有效成分小檗碱可促进小鼠及人类棕色脂肪的募集与激活，调控腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，上调PRDM16基因表达，增加能量消耗。连翘的提取物连翘苷能够激活PPARγ调控因子的表达，从而减轻肥胖症［21］。调控糖原周转代谢的AMPK途径是桔梗皂苷D发挥激活棕色脂肪产热作用的关键［30］。中药复方防风通圣散可通过上调小鼠棕色脂肪中的PGC-1α表达来激活产热改善肥胖症［31］。其余如行气化瘀以渐消形滞、淡渗化湿以导气分消等法亦不可不知。

5 验案举隅

孟某，男，39岁。初诊日期：2021年3月30日。

主诉：体质量持续增加10年，小便有泡沫1个月余。患者体质量进行性增加10年，5年前于当地医院诊断为“2型糖尿病，腹型肥胖”，其后规律服用二甲双胍片，1个月前小便出现泡沫，遂前来就诊。查体：体质量95 kg，身高175 cm，体质量指数（BMI）31 kg/m2；腰围114 cm，臀围110 cm，腰臀比1.04。实验室检查：空腹血糖7.4 mmol/L，糖化血红蛋白6.5 %，餐后2 h胰岛素147.81 pmol/L，总胆固醇6.56 mmol/L，三酰甘油2.31 pmol/L，尿酸536 μmol/L，尿白蛋白肌酐比285.53 mg/g；血常规及肝肾功能未见明显异常。

刻诊：患者面色暗红，胸部堵闷，腹部胀满，按之质硬；平素怕热，汗出较多；多食易饥，恶食油腻，轻微口渴；白天困倦，夜卧打鼾严重；大便黏滞，日1行，小便有泡沫；舌暗红质胖、苔黄厚腻，脉沉弦滑。

西医诊断：2型糖尿病，腹型肥胖，高脂血症，高尿酸血症，微量白蛋白尿；中医诊断：肥胖病；辨证：痰热内郁，浊阴凝滞；治法：清热化痰，畅气调形。

处方：姜半夏9 g，黄连6 g，黄芩6 g，浙贝母10 g，荷叶10 g，石菖蒲15 g，生薏苡仁30 g。14剂。每日1剂，水煎，早晚温服。

二诊（4月13日）：患者体质量较前下降2 kg，现腰围108 cm，臀围109 cm，腰臀比0.99。诉胸闷、腹胀较前好转，汗出减少，白天困倦减轻，仍多食易饥、夜卧打鼾；舌暗红、苔黄厚腻，脉弦滑。上方去浙贝母，加广郁金10 g、丹参30 g。28剂。服法同前。

三诊（5月11日）：患者体质量90.5 kg，腰围103 cm，臀围107 cm，腰臀比0.96，空腹血糖6.5 mmol/L。诉未再腹胀，时有胸闷，无怕热汗多，多食易饥好转，未再困倦，夜卧打鼾较前减轻；舌暗红、苔黄腻，脉弦滑。上方去荷叶，加瓜蒌皮30 g。28剂。服法同前。

其后患者规律复诊，以清热化痰、芳香逐秽、畅气调形之法调理数月，患者血糖、血脂逐渐趋于平稳，泡沫尿消失，体质量减轻至85 kg。

按本案患者为中年男性，因痰热膏浊中阻、气行不畅导致肥胖，采用半夏泻心汤加减，苦辛开泄，畅达中焦气机，涤荡痰浊宿根。同时配伍荷叶、石菖蒲、郁金等芳香之品，流动轻灵，展布郁腐陈气。诸药合用，从而发挥治疗肥胖的功效。

6 小结

阳动不足无以化气、阴静太过而致形凝是能量过剩、膏浊壅滞肥胖发生、发展的核心病机，因此防治肥胖症既需消阴凝之形，又要化阳动之气。现代分子生物学从驱动脂肪细胞中的糖原周转、激活产热耗能角度防治肥胖的思路，也符合转静为动、化形为气的中医理念。而中西医学界对相关分子生物机制的研究仍处于起步阶段，目前尚缺乏以脂肪组织产热为主要观察指标的中西药临床试验。因此如何发挥中医药优势干预肥胖症，阐释“阳化气、阴成形”思想的理论内涵，有待学界进一步的临床研究及探索。