舒格利单抗治疗恶性肿瘤的研究进展

吴亚运，佘明金

武警安徽省总队医院肿瘤科，合肥 230041

舒格利单抗是基于OMT转基因大鼠平台开发的，用于治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的全人源、全长抗程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称 PD-L1）的免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）单克隆抗体。舒格利单抗可与PD-L1特异性结合，阻断其与程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）的结合，从而激活T细胞活性并产生持续的抗肿瘤效应[1]。由于舒格利单抗在多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床试验中显示出了良好的生存获益，且安全可靠，2021年12月21日，舒格利单抗被中国批准用于表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）阴性转移性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的一线治疗[2]。目前，舒格利单抗也在肝癌、胃癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤和结外自然杀伤/T细胞淋巴瘤（extranodal natural killer/T-cell lymphom，ENKTL）等恶性肿瘤中开展了临床试验。本文就舒格利单抗治疗恶性肿瘤的研究进展进行综述。

1 舒格利单抗抗肿瘤作用机制

既往十年中，免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了传统的肿瘤治疗模式。免疫检查点是一组免疫抑制分子，可以调节免疫的强度和力度，其中PD-1和PD-L1是一条重要的免疫检查通路，肿瘤细胞可以利用其逃避免疫攻击[3-4]。PD-L1和程序性死亡受体配体 2（programmed cell death 1 ligand 2，PDCD1LG2，也称 PD-L2）是 PD-1 的两个配体[5]。PD-L1是由CD274基因编码，主要表达于肿瘤细胞、树突状细胞和巨噬细胞膜的蛋白；PD-L2主要表达于树突状细胞、巨噬细胞和B细胞膜，与炎症及自身免疫性疾病相关[6]。PD-L1可作为预测不同类型肿瘤患者PD-1/PD-L1阻断疗法的敏感生物指标[7]。PD-1/PD-L1抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1信号转导通路，抑制T细胞活化和增殖，介导负免疫调控[8]。舒格利单抗是一种抗PD-L1的单克隆抗体，通过抗体Fab段结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，抑制T细胞抑制信号，增强T细胞抗肿瘤作用[9-10]。此外，舒格利单抗还可通过抗体Fc段结合巨噬细胞表面Fcγ受体，激活抗体依赖细胞介导的吞噬作用（antibody-dependent cell-mediated phagocytosis，ADCP），从而诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤细胞[11-12]。

2 药效动力学和药代动力学

2.1 药效动力学

舒格利单抗是由OMT转基因动物平台生产的完全人源化天然IgG4单克隆抗体，由于舒格利单抗缺乏抗体依赖细胞介导的细胞毒性（antibodydependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）或补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity，CDC），因此其免疫原性更低，安全性更好。舒格利单抗具有分子量更大、半衰期更长及体内稳定性更好的特点，可选择性结合PD-L1并阻断其与PD-1和白细胞分化抗原CD80（B7.1）的相互作用。舒格利单抗人源化PD-L1复合物的晶体结构显示，舒格利单抗与PD-L1垂直结合，其结合表位与人PD-1结合位点重叠。在混合淋巴细胞反应（mixed lymphocyte reaction，MLR）中，舒格利单抗诱导CD4+T淋巴细胞增殖和γ-干扰素和白细胞介素-2的产生。有研究证实，舒格利单抗在表达人PD-L1的结肠癌小鼠模型中有抑制肿瘤生长的作用。在双人源化PD-1/PD-L1表达小鼠模型中，人类PD-L1在宿主和肿瘤细胞中均表达。舒格利单抗不仅提高了细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL）/调节性T细胞（regulatory T cell，Treg）比例，还显著上调了M1型巨噬细胞的表达，下调了髓源性抑制因子细胞（myeloid-derived suppressor cell，MDSC）的表达，表明舒格利单抗可以通过调节表达PD-L1的髓样细胞来诱导抗肿瘤免疫反应[2,12]。在晚期实体瘤患者的Ⅰ期临床研究NCT03744403中，对3例接受舒格利单抗10 mg/kg患者和4例接受舒格利单抗1200 mg患者的外周血样本中CD3+T细胞的受体进行生物学分析，结果显示，在舒格利单抗第2个周期给药前1天，有100%的PD-L1受体占有率[2,13]，这也意味着舒格利单抗有更高的反应率。

2.2 药代动力学

舒格利单抗的药代动力学最初是在29例晚期实体瘤或淋巴瘤患者的Ⅰa/Ⅰb期研究（NCT03312842）[13]的Ⅰa期部分进行评估的，舒格利单抗暴露量在3～40 mg/kg（包括1200 mg固定剂量）与使用剂量呈线性相关。16例晚期实体瘤患者单次静脉注射舒格利单抗1200 mg后，表观分布容积（apparent volume of distribution，Vd）为4.25 L，平均清除率（systemic clearance，CL）为每天0.176 L，平均消除半衰期（t1/2）为17.56天；每3周重复给药1次，舒格利单抗在4个周期后达到稳态浓度；1200 mg剂量组患者的浓度-时间曲线下面积（area under the curve，AUC）累积指数为2.0，药峰浓度（Cmax）为1.74；对接受舒格利单抗一线治疗的晚期转移性NSCLC患者进行群体药代动力学分析显示：体重、白蛋白、性别和肿瘤类型对舒格利单抗的药代动力学没有显著影响；舒格利单抗的消除率随着时间的推移而下降，这种消除率的降低不具有临床意义，在稳态时，29例晚期实体瘤或淋巴瘤患者的舒格利单抗消除率为每天0.259 L，消除半衰期约为20.4天[2,13]。

3 舒格利单抗在不同类型肿瘤中的临床疗效

3.1 NSCLC

一项Ⅲ期GEMSTONE-302试验（NCT03-789604）[14]结果显示，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗一线治疗Ⅳ期鳞状和非鳞状NSCLC患者，均能够明显延长患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）。该研究于2018年12月13日至2020年5月15日纳入479例无已知EGFR致敏突变或ALK融合突变且既往未对转移性疾病进行全身治疗的Ⅳ期鳞状或非鳞状NSCLC患者（中位年龄63岁），随机分为舒格利单抗组[意向性治疗（intention-to-treat，ITT），n=320]或安慰剂组（ITT，n=159），分别给予舒格利单抗1200 mg静脉注射和安慰剂，每3周1次，联合铂类化疗（鳞状细胞癌患者联合卡铂+紫杉醇，非鳞状细胞癌患者联合卡铂+培美曲塞）≤4个周期，随后对鳞状细胞癌患者给予舒格利单抗或安慰剂维持治疗，对非鳞状细胞癌患者给予舒格利单抗或安慰剂+培美曲塞长达2年（35个周期）的治疗或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。结果显示，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗明显延长了患者的PFS，在预先设定的中期PFS分析中（数据截止时间为2020年6月8日，中位随访8.6个月）达到主要终点，在包含鳞状和非鳞状NSCLC的所有患者中，研究者评估的舒格利单抗联合化疗组与安慰剂联合化疗组患者的中位PFS分别为7.8个月和4.9个月（P＜0.0001）；在预先设定的最终PFS分析中（数据截止时间为2021年3月15日，中位随访17.8个月），舒格利单抗组观察到了PFS的持续获益，PFS明显长于安慰剂组（9.0个月vs4.9个月，P＜0.0001），舒格利单抗联合化疗在鳞状和非鳞状NSCLC患者中均有获益；亚组分析中，鳞状细胞癌（8.3个月vs4.8个月）和非鳞状细胞癌（9.6个月vs5.9个月）舒格利单抗组患者的中位PFS均明显获益，且无论PD-L1表达如何，都观察到了舒格利单抗的PFS获益；舒格利单抗联合化疗已在初步分析中显示出了总生存期（overall survival，OS）获益的趋势，中位OS分别为22.8个月和17.7个月（P=0.0064），24个月OS率分别为47.1%和38.1%，客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为63.4%和40.3%，中位缓解持续时间（duration of response，DOR）分别为9.8个月和4.4个月。KEYNOTE-189研究[15]显示，帕博利珠单抗联合化疗（培美曲塞+铂类）治疗EGFR突变阴性和ALK阴性转移性非鳞状NSCLC患者的中位PFS长于安慰剂联合化疗组（9.0个月vs4.9个月，HR=0.49），中位PFS结果与GEMSTONE-302研究（9.6个月）相似，中位OS（22.8个月vs22.0个月）也惊人相似。IMpower130研究[16]中，PD-L1单抗阿特珠单抗联合化疗的中位OS为18.5个月，中位PFS为7.0个月，疗效劣于GEMSTONE-302研究，仅推荐用于非鳞状NSCLC的一线治疗。GEMSTONE-302研究结果表明，无论PD-L1表达如何，与安慰剂联合化疗相比，舒格利单抗联合化疗显示出了具有统计学意义和临床意义的PFS改善。基于此项研究结果，舒格利单抗已被中国批准与化疗联合用于转移性NSCLC的一线治疗。

另一项Ⅲ期GEMSTONE-301试验（NCT037-28556）[17]共纳入来自中国50个中心的381例Ⅲ期不可切除NSCLC患者，其中33.3%的患者之前接受过序贯放化疗，ⅢA/ⅢB/ⅢC期患者分别占28%、55%、16%，患者（中位年龄61岁）按2∶1的比例随机接受1200 mg舒格利单抗（ITT，n=255）或安慰剂（ITT，n=126）巩固治疗长达2年或直至疾病进展或出现不可接受的毒性，每3周1次。在预先设定的中期PFS分析中（舒格利单抗组和安慰剂组患者的中位随访时间分别为14.3个月和13.7个月），舒格利单抗组与安慰剂组相比，盲法独立中央审查（Blinded Independent Central Review，BICR）评估的中位PFS（主要终点）显著延长（9.0个月vs5.8个月，P=0.0026）；无论同步还是序贯放化疗后患者均显示出了临床获益，试验前接受同步放化疗的舒格利单抗组患者的中位PFS长于安慰剂组（10.5个月vs6.4个月），试验前接受序贯放化疗的舒格利单抗组患者的中位PFS也长于安慰剂组（8.1个月vs4.1个月）；舒格利单抗组和安慰剂组患者的12个月PFS率分别为45.4%和25.6%，18个月PFS率分别为38.8%和23.3%。过去30年中，关于Ⅲ期NSCLC治疗方法的研究进展缓慢，标准治疗只有同步放化疗。2017年，PACIFIC研究[18]首次证实，同步放化疗后联合免疫巩固治疗可显著改善不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的生存期，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组患者的中位PFS明显长于安慰剂组（16.8个月vs5.6个月，HR=0.52，P＜0.01），12个月PFS率分别为55.9%和35.3%，18个月PFS率分别为44.2%和27.0%。基于PACIFIC研究，同步放化疗后免疫巩固治疗已成为目前新的标准治疗方案[19]。在临床实际工作中，近50%的患者不能接受同步放化疗而只能接受序贯化放疗，因此验证序贯化放疗后免疫巩固治疗是否仍有生存获益显得尤为重要[20]。GEMSTONE-301研究进一步证实了PACIFIC研究的发现并拓展了PACIFIC研究的获益人群，相对于PACIFIC研究，GEMSTONE-301研究中包含了更多难治和预后较差的患者，尽管如此，两项研究中免疫巩固治疗的获益程度却非常相似，即12个月PFS率均提高约20%，18个月PFS率均提高约16%，这也显示出舒格利单抗可能具有更优的疗效。GEMSTONE-301研究结果证实，无论是同步放化疗还是序贯放化疗后的Ⅲ期NSCLC患者，舒格利单抗作为巩固治疗均具有优越的疗效和良好的安全性，该研究首次为接受序贯放化疗后免疫抑制剂的巩固治疗提供了治疗依据[20-21]。

GEMSTONE-302和GEMSTONE-301研究均表明，PD-L1单克隆抗体舒格利单抗延长了不可切除或转移性NSCLC的PFS，不论是作为一线治疗还是放化疗后的巩固治疗，均显示出了良好的疗效和安全性[22]。GEMSTONE-302研究不仅覆盖的人群更广，其治疗效果也可能全面抗衡其他PD-L1抑制剂。

3.2 ENKTL

一项Ⅱ期CS1001-201试验（NCT03595657）[23]的初步结果显示，舒格利单抗单药在复发或难治性ENKTL患者中显示出了良好的抗肿瘤活性。截至2019年6月17日，该研究的研究组共纳入29例（中位年龄44岁）既往以门冬酰胺酶为基础化疗或放化疗后复发或难治性ENKTL患者，给予1200 mg舒格利单抗治疗，每3周1次，直至疾病进展或不可耐受，最长治疗时间为2年，中位随访5.55个月后，22例可进行疗效评估的患者中，经研究者评估的ORR（主要终点）为40.9%，7例（31.8%）患者达到完全缓解（complete response，CR），且缓解可持续，2例（9.1%）患者获得部分缓解（partial response，PR），另有1例患者在假性进展后达到PR。DOR为0.03+个月至8.61+个月，中位DOR尚未达到。在更新的数据中，另有3例患者达到疗效评估时间，其中2例患者为CR。因此，将该研究的ORR提升至44.0%（11/25），同时CR率达到36.0%（9/25）。ENKTL属于成熟T和自然杀伤（natural killer，NK）细胞淋巴瘤的一个亚型，其分布具有区域特征性，亚洲发病率显著高于欧美。复发或难治性ENKTL恶性程度高且侵袭性强，预后较差，在含门冬酰胺酶为基础的标准方案治疗失败后，缺乏有效的挽救治疗手段，对传统治疗反应不佳，生存期极短，1年生存率不足20%[24]。复发或难治性ENKTL患者一线方案治疗失败后临床治疗较为困难，CS1001-201试验是目前首个针对复发或难治性ENKTL患者的PD-L1抗体临床研究，且在该类患者中观察到持久的抗肿瘤活性，舒格利单抗有望为这些患者提供新的治疗选择。

3.3 实体瘤

一项Ⅰa/Ⅰb期剂量递增和扩展研究（NCT03312842）[13]显示，舒格利单抗在实体瘤中有良好的抗肿瘤活性。该Ⅰa期研究纳入的29例患者（中位年龄53岁）在4个队列中接受舒格利单抗3～40 mg/kg（其中3 mg/kg共3例，10 mg/kg共4例，20 mg/kg共3例，40 mg/kg共3例）或每3周1次舒格利单抗1200 mg（n=16）治疗，所有队列的中位治疗持续时间为126天，结果显示，在任何剂量水平均未观察到疾病限制性毒性，且未达到最大耐受剂量，舒格利单抗1200 mg每3周1次被确定为推荐的2期剂量（主要终点），ORR为24.1%，有7例患者达到PR；中位DOR和PFS分别为13.7个月和4.8个月，中位OS未达到。Ⅰb期研究共纳入178例患者，其中，69例患者（中位年龄55岁）接受了舒格利单抗（推荐的2期剂量）单药治疗，包括胆管癌/胆囊癌（n=29）、肝细胞癌（n=19）和高度微卫星不稳定（frequency microsatellite instability-high，MSI-H）/错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）（n=21）实体瘤患者；109例患者（中位年龄60岁）接受舒格利单抗（推荐的2期剂量）联合标准化疗，包括胃腺癌或胃食管交界处腺癌（n=29）、食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）（n=39）、非鳞状 NSCLC（n=21）和鳞状NSCLC（n=20）。主要终点是研究者评估的ORR，结果显示，在舒格利单抗单药治疗的队列中，69例患者中有12例达到了PR；在胆管癌/胆囊癌、肝细胞癌和MSI-H/dMMR实体瘤队列中，ORR分别为6.9%、10.5%和38.1%。在舒格利单抗联合治疗的队列中，107例可评估的患者中有68例达到PR；在胃腺癌或胃食管交界处腺癌、ESCC、非鳞状NSCLC和鳞状NSCLC队列中，ORR分别为62.1%、67.6%、47.6%和75.0%。表明舒格利单抗在晚期恶性肿瘤中作为单一疗法或与标准化疗联合应用均显示出了良好的抗肿瘤活性。

4 安全性与不良反应

舒格利单抗的安全性数据来自5项临床研究共540例接受舒格利单抗单药及联合含铂化疗治疗的患者，其中单药治疗临床研究为4项，共220例患者；舒格利单抗联合化疗治疗的临床研究1项（GEMSTONE-302），共320例NSCLC患者。上述研究中540例患者接受的舒格利单抗用药均为1200 mg固定剂量每3周1次。接受舒格利单抗单药治疗的220例患者中所有级别的不良反应发生率为78.6%；十分常见（发生率≥10%）的不良反应包括发热、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、贫血、甲状腺功能减退、蛋白尿；3级及以上不良反应发生率为14.5%，其中常见（发生率≥1%）的不良反应包括贫血、甲状腺功能减退、中性粒细胞减少、低钠血症。接受舒格利单抗联合含铂化疗的320例患者中所有级别的不良反应发生率为79.1%，发生率≥10%的不良反应包括天冬氨酸转氨酶升高、皮疹、高血糖症、骨胳肌肉疼痛、腹痛、低钠血症、疲乏等；3级及以上不良反应发生率为12.8%，其中发生率≥1%的不良反应包括低钠血症、高甘油三酯、肝功能异常、高血糖症和糖尿病[2]。

舒格利单抗多数免疫相关不良反应是可逆的，且可通过中断本品治疗、给予皮质类固醇治疗和/或支持治疗来处理[25]。对于4级及某些特定的3级免疫相关不良反应需永久停药；对于大部分2级以及某些特定的3级和4级免疫相关不良反应需暂停给药，根据临床指征，给予每天1～2 mg/kg强的松等效剂量及其他治疗，直至改善到≤1级（皮质类固醇需至少1个月的时间逐渐减量直至停药）。如果不良反应在皮质类固醇治疗后继续恶化或无改善，则应增加非皮质类固醇类别的免疫抑制剂治疗。

5 正在进行的临床试验

舒格利单抗正在进行研究，其中一项随机、双盲、Ⅲ期 GEMSTONE-303（NCT03802591）试验招募了约480例患者，以评估舒格利单抗联合化疗奥沙利铂+卡培他滨（XELOX）方案作为一线无法手术的局部晚期或转移性胃腺癌或胃食管结合部腺癌的疗效和安全性，该研究的主要终点是研究者评估的PFS和OS。另外一项随机、双盲、Ⅲ期GEMSTONE-304试验（NCT04187352）的志愿者招募也已完成，该研究旨在评估舒格利单抗联合氟尿嘧啶+顺铂（PF）方案化疗在约420例不可切除的局部晚期、复发或转移性ESCC中的疗效和安全性。该研究的主要终点是由BICR评估的PFS和OS[26]。一项单臂Ⅱ期研究（NCT03505996）正在进行中，以评估舒格利单抗单药治疗80例复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤患者的疗效和安全性，研究的主要终点是ORR。一项开放标签的Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT04194801）正招募52例患者，以评估舒格利单抗+非索替尼[人成纤维细胞生长因子受体4（fibroblast growth factor receptor 4，FGFR4）抑制剂]在52例局部晚期或转移性肝细胞癌患者中的疗效、安全性和药代动力学，主要研究终点是Ⅰb期的剂量限制性毒性发生率和Ⅱ期的ORR。

6 小结与展望

作为中国自主原创的PD-L1抗体，舒格利单抗在临床前研究中显示出了较强的抗肿瘤活性，且为全人源性，避免了ADCC或CDC，安全耐受、疗效优异。由于舒格利单抗已在NSCLC免疫治疗方面展现出了良好的疗效，已获国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，在其他多种实体肿瘤包括肝癌、胃癌、食管癌、霍奇金淋巴瘤和ENKTL中显示出了疗效和安全性，但总有效率较低，未来通过下一代测序（next generation sequencing，NGS）对肿瘤组织或循环血浆DNA进行分析，可以预测免疫检查点抑制剂的疗效并进一步探索其耐药机制[27]。期待舒格利单抗未来可以在其他晚期恶性肿瘤的治疗中获得更广阔的应用前景，为肿瘤患者的治疗带来新希望。