microRNA在调控运动改善糖尿病心脏病的分子机制

宣立科　周天韫　赵仁清

糖尿病患者出现的高血糖、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗可引发心肌分子结构和功能异常，还可产生氧化应激、炎症、心肌脂毒性和心肌代谢底物利用受损，从而导致一系列心血管疾病。最近研究表明，规律运动是糖尿病患者对抗心血管并发症的一种有效措施，然而这种保护作用的分子机制尚不清楚。本文探讨高血糖和胰岛素抵抗介导的糖尿病心脏病的分子机制，并阐述不同强度的运动在缓解糖尿病心脏的作用，尤其我们从运动对microRNA影响的角度阐明运动改善糖尿病心脏病的分子调节机制。

1 前言

2型糖尿病（Type-2 diabetes mellitus，T2DM）已成为现代社会影响健康重要问题之一，更令人担忧的是超过68%的糖尿病患者会发展为心脏病或中风。高血糖、高血压、血脂异常和胰岛素抵抗会影响糖尿病患者的心肌功能，引发一些早期病理生理学、结构和功能改变，包括冠状动脉内皮和血管功能障碍，以及左心室重塑和功能障碍等。运动可以改善心脏的微观结构和功能，增强心脏舒张能力，提高泵血功能。运动可以诱导的心肌缺血再灌注（ischemia reperfusion，I/R）损伤的保护作用。运动可以促进心脏重构逆转，运动还有改善氧化应激、抑制炎症，防止纤维化，促进血管生成等功能。因此，运动是预防和治疗糖尿病心脏病的有效措施，然而其调控机制较为复杂，本文从microRNA角度探讨运动改善糖尿病心肌病的分子机制。

2 糖尿病性心脏病及发病机制

糖尿病性心脏病（diabetic heart disease， DHD）是指糖尿病人群中出现的各种各样的心肌疾病，包括冠心病、心力衰竭和/或心肌病。DHD的病因呈现多因素特征，高血糖和胰岛素抵抗与DHD的发生密切有关，此外，高血压、肥胖、高胆固醇血症、冠状动脉疾病、微血管疾病和心脏神经病变等其他危险因素也影响DHD。

2.1 高血糖与糖尿病心脏病

高血糖可激活多元醇途径活性、蛋白质激酶C途径（Protein kinase C，PKC）、糖基化终产物（advanced glycation

end products，AGEs）途径和己糖胺途径，从而增加心肌氧化应激[1，2]，导致心血管功能障碍。细胞内葡萄糖浓度增加会增加醛糖还原酶活性，醛糖还原酶将过量的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）用作辅助因子，将葡萄糖转化为山梨醇，导致细胞内NADPH的消耗[3]，最终会减少细胞内抗氧化剂还原型谷胱甘肽（effect of glutathione，GSH）的生成[4，5]。因此，GSH合成减少，减弱抗氧化能力，降低抵抗高血糖引起的细胞内氧化应激。醛糖还原酶活性的改变使心肌易受缺血损伤。

细胞内高血糖激活PKC-β和-δ，诱导促炎基因表达[例如p38和B细胞核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NK-κB）]和血管重塑，导致血管通透性增加，抑制内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）[6，7]。此外，該途径还激活NADPH氧化酶，导致细胞内活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生增加[8]。与此相应，心脏特异表达PKC-β2的转基因小鼠表现出心肌肥厚、纤维化、营养不良、钙化和心肌细胞死亡增加现象[9]。糖酵解中间产物（如G3P、葡萄糖-6-磷酸和果糖）浓度的增加通过蛋白质、脂质或核酸之间的非酶反应加速AGEs的产生[10]。研究表明，AGEs增加会改变血管、血管张力和细胞外基质的功能和弹性特性，从而影响 DHD的发病[11]。事实上，AGEs与其在内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞上的受体（receptor for advanced glycation end products，RAGE）结合触发一系列分子途径，促进炎症信号级联、氧化应激、血管通透性增加、动脉粥样硬化形成和血管收缩，导致多种血管功能障碍[12]。

2.2 胰岛素抵抗与糖尿病心脏病

糖尿病心脏病常出现过量的游离脂肪酸（free fatty acids，FFA）和脂质氧化，减弱在FFA和葡萄糖之间切换能量供应能力[13]，胰岛素抵抗导致葡萄糖摄取减少，心肌细胞严重依赖FFA氧化作为能量来源。心肌组织利用更多的氧气氧化FFA分子，所需氧气成本远远高于葡萄糖代谢[14，15]，更重要的是，增加氧气消耗会降低扩张型心肌病、心力衰竭和心室功能不全的心脏做功能力[14]。

由于FFA氧化过程中线粒体电子传递链的电子供应比例增加，导致抗氧化剂前列环素合酶和eNOS失活，胰岛素抵抗也与氧化剂的过量产生有关[16]。抑制脂肪细胞释放FFA和抑制FFA氧化限速酶完全逆转胰岛素抵抗动物模型中的ROS生成[16]。ROS过量产生抑制IRS-1诱导的PI3K依赖性通路激活，从而抑制促生存信号系统[17，18]。

脂肪细胞不断产生细胞因子，如肿瘤坏死因子（tumor

necrosis factor-alpha，TNF-α）、白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和血管紧张素原，FFA导致的ROS合成增加也可以通过激活NFκB直接刺激促炎细胞因子的产生[19]。这些细胞因子过度产生可通过多种机制抑制胰岛素功能。首先，TNF-α可以通过IRS-1的磷酸化减弱PI3K/Akt依赖的细胞存活信号[20]，以及p38 MAPK和I-κB激酶β（I kappa B kinase beta，IKKβ）激活[21]。其次，TNF-α和IL-6可抑制分裂信号-1和-3蛋白（suppressor of cytokine signaling-1，SOCS-1，-3）表达[22]，SOCS蛋白通过泛素化IRS蛋白抑制IRS-1和PI3K偶联[23]，或抑制IRS蛋白的酪氨酸磷酸化[24]。总之，细胞因子和ROS抑制PI3K信号通路可导致胰岛素介敏感性下降。

3 运动与糖尿病心肌病

运动干预已经成为治疗糖尿病心肌病的有效方案，并可协同药物治疗作用显著降低心血管风险。大量研究表明，适当的运动可以通过改善最大耗氧量（maximal oxygen consumption，VO2max）、左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室舒张和收缩容积、通气阈值、心输出量和舒张功能（mitral diastolic early-to-late ratio，E/A比）。

运动可通过改善最大摄氧量、内皮功能、左室收缩和舒张功能以及血压来促进心肌功能[25]。中等强度运动可提高肥胖的绝经女性和T2DM患者VO2max 12-16%[26]。T2DM患者开展为期八周的中等强度运动，可显著改善肱动脉内皮功能[27]。仅通过药物干预控制血糖不足以降低T2DM患者发生心血管意外风险。运动作为抗糖尿病治疗的重要手段可有效降低心血管疾病发生率，改善T2DM患者的最大摄氧量。研究发现，增加体育运动与2型糖尿病患者的心血管风险和死亡率呈负相关[28]。血糖控制、心肌功能改善与胰岛素敏感性改善有关[25]。最近研究表明，在运动控制体重干预实验中，肥胖T2DM参与者的血糖状况改善，甘油三酯水平降低，这些变化与心血管疾病风险降低密切相关[29]。此外，内脏脂肪减少与脂肪因子水平降低有关，运动介导的脂肪因子减少可恢复IRS-1介导的PI3K依赖性信号通路活性。改善胰岛素敏感性可以促进葡萄糖吸收，减少维持正常葡萄糖水平所需的胰岛素水平。运动中肌肉收缩增强可促进GLUT-4蛋白向骨骼肌和肌膜转运，葡萄糖摄取增加[30]。

研究发现，参加每周5天耐力运动的参与者心肌甘油三酯含量降低，心功能显著改善[31]。Schrauwen等人报道，持续12周，每周3次耐力和力量训练，肥胖T2DM患者的胰岛素敏感性、最大摄氧量、左室射血分数和心输出量明显改善[32]。大量临床研究表明，运动对糖尿病患者的全身氧化应激水平有良好影响[33，34]。接受12个月有氧、耐力训练的2型糖尿病患者的血浆氧化应激标志物水平降低。运动还能改善低密度脂蛋白（low density lipoproteins，LDL）、最大摄氧量、胰岛素敏感性和腰围[34]。氧化应激的降低伴随谷胱甘肽和维生素C的增强，糖化血红蛋白（variability of glycated hemoglobin，HbA1c）和空腹血糖降低[33]。

Li等发现，在10周的中等强度有氧运动后，糖尿病心脏中抗氧化物超氧化物歧化酶-1和-2（superoxide dismutase，SOD-1和SOD2）和eNOS水平增加[35]。运动可以减少T2DM的全身炎症。一项针对中等强度体育锻炼的T2DM患者的18年随访研究发现，高敏C反应蛋白（high-sensitivity CRP，hs-CRP）显著降低，这与心血管和冠心病总死亡率的降低显著相关[36]，而运动诱导的hs-CRP降低与胰岛素抵抗改善有关[26]。因此，动改善糖尿病患者的全身炎症主要通过恢复IRS诱导的PI3K磷酸化，从而降低心血管风险，改善胰岛素敏感性的结果。

4 运动、microRNA与糖尿病心脏病

microRNA（miR）是一种小的内源性非编码RNA分子，参与许多基因的转录和转录后调节，最近的研究表明，运动会影响miR表达水平，miR在许多疾病的病理生理学中起着重要作用，包括糖尿病、心脏病等。miRNA调节细胞生长、分化、凋亡和增殖，并參与心血管疾病的病理生理学过程，如心肌肥大、纤维化和心肌细胞损伤等。

4.1 运动、miR-126与糖尿病心脏病

miR-126是一种内皮特异性miR，它在内皮细胞高度表达，是研究目前广泛研究的miR之一。miR-126主要通过抑制PIK3R2和含有VEGF抑制剂相关EVH1结构域1（sprouty-related EVH1 domain-containing protein1，SPRED1），增加促血管生成VEGF蛋白表达，激活PI3K和Raf-1通路，促进VEGF活性[37]。敲除miR-126会导致血管渗漏、出血和血管完整性丧失[38]。来自高糖处理的内皮细胞在体外显示出内皮细胞迁移和增殖下降 [39]。此外，miR-126的表达降低与冠状动脉疾病、动脉粥样硬化和其他血管疾病有关[39，40]。采用miR-126拟似物对2型糖尿病db/db小鼠主动脉环的治疗和高糖环境人脐静脉内皮细胞治疗，miR-126通过上调VEGF蛋白表达显著改善受损的血管生成能力。miR-126治疗效果还包括促进细胞增殖、细胞迁移和减少凋亡[41]。

运动可促进miR-126和VEGF蛋白表达从而改善心脏血管生成。糖尿病会导致内皮细胞功能障碍，导致糖尿病大鼠心肌的血管容量和血管生成减少[42]。有研究报道，糖尿病患者的血清miR-126水平低于健康对照组[43]，且糖尿病小鼠和人类心肌中VEGF-A及其受体表达降低[44]，糖尿病患者经过6个月的饮食和运动干预后，糖尿病患者的血清miR-126显著增加[43]。有研究报道，为期10周、每周5天的游泳运动显著增加大鼠心肌毛细血管密度[45]，这种作用与VEGF/Raf-1/ERK和VEGF/P13K/Akt信号升表达高有关。运动还能通过上调miR-126的表达来抑制SPRED1和PIK3R2蛋白表达。

4.2  运动、miR-222与糖尿病心脏病

MiR-222是miR中高度保守的成员，定位于血管平滑肌细胞的血管壁，在血管平滑肌细胞增殖中起到关键作用。在小鼠中，当内皮细胞（endothelial cells，ECs）和祖细胞内皮细胞受到高糖和AGEs（糖尿病样环境）的刺激时，阻止细胞周期的启动和EC向VEGF迁移，此变化与miR-222下调有关。此外， Jiang等人在动脉粥样硬化患者中发现，miR-222、miR-126和miR-92a表达下调，这些miR在心血管疾病演变中的有着重要调节作用[40]。miR-222通过抑制其靶蛋白p27、HIPK1、HIPK2 Hmbox1发挥作用，[46]此外，p57是miR-222的另一个直接靶蛋白。Liu等人发现miR-222在运动诱导的心脏保护中发挥重要作用[46]。在游泳和跑台运动后，他们发现小鼠心肌细胞中miR-222显著上调。他们进一步表明，抑制miR-222会导致心肌细胞凋亡增加。而小鼠中miR-222的过度表达促进心肌细胞的增殖和生长[46]，这与α/β肌球蛋白重链（myosin heavy chain，MHC）比率增加以及ANP、BNP和α-骨骼肌动蛋白mRNA减少有关。重要的是，心脏特异性miR-222转基因小鼠能够在缺血再灌注后恢复心脏功能，诱导心肌细胞增殖并减少心肌纤维化[46]。综上所述，运动诱导的miR-222激活可能是一种很有潜力的治疗措施，可以改善糖尿病患者心肌细胞减少。

4.3  運动与其他miR

最近研究显示，在人类糖尿病心脏中，肌肉特异性miR（也称为myomiR）显著下调，如miR-1、-133和-499[47]。糖尿病大鼠心脏中miR1、miR-133和miR-499的表达受到抑制，与心肌氧化应激和心功能不全增加有关[48]。Wang等人报道，程序性细胞死亡4（Programed cell death 4，Pdcd4）、磷酸化呋喃酸性簇分类蛋白2（phosphofurin acidic cluster sorting protein 2，Pacs2）和双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶2（dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase 2，Dyrk2）是miR-499的直接靶点。其中，Pdcd4和Pacs2参与过氧化氢诱导的成肌细胞系H9c2细胞凋亡。因此，糖尿病患者这些miR的失调可能对心脏功能产生深远的影响[49]。抗氧化剂治疗糖尿病大鼠4周不仅使所有miR正常化，而且还改善了糖尿病心脏病患者的心功能和超微结构[48]。由于运动能够恢复抗氧化防御，并使氧化应激正常化，运动介导的miR表达可能阻止其靶蛋白的增加、以及细胞凋亡和心脏重塑。

5 结论与展望

尽管抗糖尿病治疗的临床研究取得了重大进展，但与糖尿病相关的心血管并发症发病率呈指数增长。更重要的是，仅严格控制血糖对预防糖尿病引起的心功能不全效果不佳，而且可能会加重心功能不全。大量临床试验证明运动与药物治疗在控制糖尿病患者血糖状态方面具有协同效应，并降低了发生心功能不全的风险。miR在介导运动改善糖尿病心脏病中发挥重要的作用，并且miR可能作为一种新的生物标记物帮助临床医生识别风险更高或在疾病早期的DHD患者。此外，可以使用miR作为标志物来评估运动对心脏影响。未来的研究需要为糖尿病患者提供在疾病早期的最佳运动方案，这能有效防止DHD的发生。

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基金：江蘇省自然科学基金（BK20201435）；扬州大学大学生科创基金项目（X20210302）。

通讯作者：赵仁清

（作者单位：扬州大学体育学院）