非甾体类抗炎药物所致肝损伤的临床病理特点分析

覃小艳，高蔚，黄芳

作者单位： 438300 湖北省麻城市人民医院(覃小艳、高蔚) 430000 武汉市，泰康同济武汉医院(黄芳)

药物导致肝损伤患者临床上主要出现急性、慢性肝病，病情较轻者停止用药后会自行恢复，病情严重者则会出现肝功能衰竭，甚至死亡[1]。常见的引发肝损伤的药物包括：非甾体类抗炎药物、抗感染药物、中药、心血管药物等[2]。目前临床研究上，关于非甾体类抗炎药物所致肝损伤患者的临床病理特点研究较少。因此，本研究回顾性分析非甾体类抗炎药物所致肝损伤患者的临床病理特点，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 回顾性分析2018年1月—2021年1月湖北省麻城市人民医院收治的肝损伤患者100例病历资料，非甾体类抗炎药物导致肝损伤的患者为观察组(n=21)，其他药物导致肝损伤的患者为对照组(n=79)。观察组男11例，女10例；年龄31～56(47.56±2.46)岁；病理类型：肝细胞型8例，淤胆型9例，肝细胞型加淤胆型4例；病理分级：1级3例，2级8例，3级9例，4级1例。对照组男39例，女40例；年龄32～58(47.89±2.67)岁；病理类型：肝细胞型27例，淤胆型32例，肝细胞型加淤胆型20例；病理分级：1级8例，2级36例，3级30例，4级5例。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核批准，患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 选择标准[3]纳入标准：(1)患者临床症状均符合肝损伤诊断标准；(2)通过因果关系评价法评估，分值≥6分，表示肝损伤属于药物致病者；(3)病历资料无缺失，肝损伤的因果关系评估、分型、实验室检验结果等均无缺失者；(4)于医院进行肝穿刺病理学检查者。排除标准：(1)因果关系评估后，评分<6分者；(2)病历资料缺失的患者；(3)因病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、脂肪肝等其他非药物原因导致的肝损伤患者。

1.3 肝损伤临床、病理学特点与实验室检查

1.3.1 肝损伤患者的临床表现：临床分型以《美国胃肠病学会(ACG)》临床指南为根据，对肝损伤患者的临床分型进行评估，肝酶升高值≥5表示肝细胞型肝损伤；肝酶升高值≤2表示胆汁淤积型肝损伤；2<肝酶升高值<5表示患者为混合型肝损伤[4]。

肝损伤的临床分级需要以《药物性肝损伤诊治指南》为根据，分为5级即1级：轻度肝损伤，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶水平出现恢复性升高，总胆红素<42.8 μmol/L，国际标准化比值低于1.5，大多数患者可以适应，无或者存在轻微的全身乏力、恶心、厌食、瘙痒、黄疸、体质量下降等情况；2级：中度肝损伤，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶的水平逐渐升高，总胆红素≥42.8 μmol/L，1级中的不良反应程度加重；3级：重度肝损伤，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶水平升高，总胆红素≥85.5 μmol/L，1级中的不良症状明显加重，需要住院治疗，或者需要延长住院时间；4级：急性肝衰竭，丙氨酸氨基转移酶、碱性磷酸酶水平明显升高，总胆红素≥171.0 μmol/L，腹腔积液、肝性脑病会同时出现，或者发生相关性器官功能衰竭；5级：患者因肝损伤而发生死亡，需通过肝移植方有机会存活[5]。

1.3.2 肝损伤患者的病理学改变、分型及表现：肝损伤的病理学分型：(1)肝细胞损伤型：病理学改变情况为肝细胞发生炎性坏死、脂肪发生变性、肉芽出现肿性病变；(2)胆管损伤型：病理学改变情况为各级胆管以及上皮发生损伤直至消失；(3)混合型：病理学改变情况为胆管发生损伤，且合并肝细胞损伤；(4)血管损伤型：病理学改变情况为门静脉分支内皮发生损伤、汇管区出现纤维化、肝窦、肝小静脉内皮发生损伤，门静脉分支内皮发生损伤会使患者发生特发性门静脉高压，肝窦、肝小静脉内皮发生损伤则会使患者发生肝窦阻塞综合征等[6-7]。

病理学表现：包括汇管区炎性反应、汇管区细胆管增生、蜡质样细胞沉积、肝细胞脂肪变性、界面炎、胆色素沉积、毛细胆栓、凋亡小体。

1.3.3 实验室检查内容：丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、白蛋白、嗜酸粒细胞、血红蛋白；国际标准化比值；凝血酶原活动度。

2 结 果

2.1 临床表现、分型、严重程度、实验室检查内容、国际标准化比值、凝血酶原活动度比较 2组临床表现(厌食、乏力、黄疸、腹胀、恶心呕吐、厌油腻、皮肤瘙痒、皮疹)、临床分型(肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型)、严重程度分级(1级、2级、3级、4级、5级)、实验室检查内容(丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、白蛋白、嗜酸粒细胞、血红蛋白)、国际标准化比值、凝血酶原活动度比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表1。

表1 对照组与观察组临床表现、分型、严重程度、实验室检查内容、国际标准化比值、凝血酶原活动度比较 [例

2.2 病理学表现比较 2组汇管区炎性反应、汇管区细胆管增生、肝细胞脂肪变性比较差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；蜡质样细胞沉积、界面炎、胆色素沉积、毛细胆栓、凋亡小体比较差异无统计学意义(P均>0.05)，见表2。

表2 对照组与观察组病理学表现比较 [例(%)]

3 讨 论

相关研究表明非甾体类抗炎药物属于肝损伤患者的主要治疗药物，但具有肝毒性[8]。本次研究中收治的患者临床表现为纳差、全身乏力及黄疸等，且非甾体类抗炎药物与其他药物导致肝损伤的患者的临床表现及血清生化指标检测结果比较差异无统计学意义，说明非甾体类抗炎药物与其他药物相比，其临床表现无特异性。向军英等[9]研究结果表明，药物损伤肝脏的靶点包括干细胞、胆管及肝血管，但以肝酶升高值的评估结果为根据，其中不含有肝血管损伤型肝损伤。肝血管损伤型肝损伤主要包括因门静脉分支内皮发生损伤和汇管区纤维化引发的特发性门静脉高压症，其临床影像学主要表现为脾脏肿大、食管静脉曲张等，临床表现为呕血、黑便等症状，同时，患者还会发生白细胞及血小板计数降低，因此，临床诊断时易与肝硬化混淆，从而发生误诊[10]。本研究中，将血管损伤型的患者根据肝功能损伤进行分级后，均为1级，因食管静脉发生曲张及门静脉高压而入院的患者，其预后效果极差。因此，通过肝酶升高值评估肝损伤患者，如果患者的临床表现和影像学检查存在明显差异，需要对患者进行肝活检，从而确认患者是否为血管损伤型肝损伤，进而有利于医师合理选择药物治疗，防止患者的肝损伤进一步加重[11]。

本研究结果显示，肝损伤患者的相关临床特点包括：临床表现(厌食、乏力、黄疸、腹胀、恶心呕吐、厌油腻、皮肤瘙痒、皮疹)、临床分型(肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型)、严重程度分级(1级、2级、3级、4级、5级)、实验室检查内容(丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、γ-谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、白蛋白、嗜酸粒细胞、血红蛋白)、国际标准化比值、凝血酶原活动度比较差异均无统计学意义；2组患者的病理表现：2组的汇管区炎性反应、汇管区细胆管增生、肝细胞脂肪变性比较差异有统计学意义；蜡质样细胞沉积、界面炎、胆色素沉积、毛细胆栓、凋亡小体比较差异无统计学意义。说明汇管区炎性反应、细胆管增生、肝细胞脂肪变性是两类药物所致肝损伤患者的主要鉴别特点。

综上所述，非甾体类抗炎药物与其他药物引发的肝损伤患者，临床病理特点无明显差异，只有汇管区炎性反应、细胆管增生、肝细胞脂肪变性比较差异有统计学意义，因此，临床上可根据以上3项指标来评估患者的肝损伤。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。