舒尼替尼治疗VHL综合征相关的胰腺神经内分泌肿瘤1例

肖迟颖，周航

作者单位： 563000 贵州省遵义市，遵义医科大学第二附属医院

患者，男，42岁，2019年10月因颈髓血管母细胞瘤术后19年，多次肿瘤术后就诊于北京肿瘤医院，外院彩色多普勒超声提示多发胰腺占位，完善血清嗜铬粒蛋白(chromogranin,Cg)A130.50 ng/ml，Ga68-DOTATATE PET/CT及18F-FDG PET/CT提示胰头多发占位，伴生长抑素受体高表达，胰腺实质多发囊性密度结节，较大者位于胰尾部，直径约2.1 cm；腹膜后淋巴结，伴轻度生长抑素受体表达，考虑转移；T5水平左侧胸膜下结节，T8～9右侧神经根区，生长抑素受体高表达，考虑多发血管母细胞瘤；胸7右侧附件受体高表达灶，考虑恶性、转移？腹主动脉左侧高代谢肿大淋巴结，考虑为左肾上腺嗜铬细胞瘤转移或胰腺神经内分泌肿瘤转移。基因检测：VHL c.500 G>A(p.R167Q)杂合型致病性变异，BRCA1 c.4327C>T(p.R1443*)杂合型可能致病性变异。查体：生命体征平稳，心肺腹查体无特殊，KPS评分80分，左上肢感觉减退。

既往史：2000年1月因左上肢电击样疼痛、呼吸困难、大小便失禁，行颈椎MRI提示颈髓内多发占位，术后病理：颈髓血管母细胞瘤。2012年6月因左上肢肢体无力行颈椎MRI提示颈髓内占位，术后病理：血管母细胞瘤，术后左上肢遗留感觉减退。2014年4月，因双侧肾上腺肿块伴高血压行手术治疗，术后病理：左肾上腺嗜铬细胞瘤，右肾上腺髓质瘤样增生，术后血压正常。2017年5月因右下肢麻木行头颅、颈椎MRI提示：颈髓内占位，第3脑室前缘，左侧小脑半球，右侧延髓C4～7及T6多发病变，均考虑血管母细胞瘤，术后病理：血管母细胞瘤。2019年8月因头痛、二便失禁查头颅、腰椎MRI提示小脑多发占位、胸7～8椎管内、胸9～10右侧椎管间孔区多发占位：待除外，术后病理：血管母细胞瘤。个人史无特殊。

家族史：母亲患乳腺癌，死于肾癌(未进行基因检测)，姨妈胰腺癌去世，父亲及哥哥均体健，女儿(基因检测VHL突变)，儿子(基因检测VHL突变)，侄女(哥哥的女儿)曾进行基因检测(VHL突变)，2个表姐乳腺癌术后稳定，1个表姐肾肿瘤稳定。

诊断：中高分化胰腺神经内分泌肿瘤VHL BRCA1杂合型。于2019年12月开始口服舒尼替尼25 mg每天1次，半年后出现腹泻，水样便，每天3～6次，最初予蒙脱石散对症处理可缓解，而后对症处理无缓解，腹泻2～3个月，体质量下降10 kg，服药6个月时复查全腹CT平扫未见肿瘤缩小、增大，服药8个月后逐渐出现手指和会阴部皮肤溃疡、疼痛，面积逐渐增大，予对症处理无缓解，服药10个月后复查全腹CT平扫未见肿瘤缩小、增大，遂因腹泻、体质量下降及手足皮肤综合征等严重不良反应而停药，停药后腹泻，手指、会阴部皮肤溃疡逐渐缓解，体质量增加至原有水平。停药5个月后复查全腹CT平扫未见肿瘤进展。

讨 论VHL综合征又称VHL病、希佩尔—林道综合征、林岛综合征，是一组罕见的家族性、多发性、多器官的肿瘤遗传综合征，发生率约为1/36 000～1/50 000[1]；其临床表现复杂、多样，包括视网膜和中枢神经系统血管母细胞瘤、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤及胰腺病变等[2]。

VHL综合征是VHL抑癌基因突变引起的一种常染色体显性遗传病，Latif等[3]在1993年确定了该病的致病基因为VHL，目前文献报道的VHL基因突变有500多种，不同种族的基因突变谱不同，我国热点突变区域位于1号和3号外显子，错义突变最常见[4]。研究表明，VHL基因突变患者到60岁时约有70%的几率发生肾透明细胞癌，是导致患者死亡的主要原因[5]。除VHL基因突变外，该患者还存在BRCA1基因突变，研究表明，BRCA1基因突变增加了患乳腺癌和卵巢癌的风险[6]及男性前列癌和胰腺癌的风险[7-8]。

目前公认的VHL综合征的临床诊断标准如下: (1) 多发的视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤; (2) 一种视网膜或中枢神经系统血管母细胞瘤合并胰腺、肾脏等实质内脏病变; (3) 有明确家族病史伴有以上任意一种疾病。基因检测是确诊的金标准，当患者存在VHL基因致病性突变即可确诊。结合本例病例家族史，推测可能合并VHL和 BRCA基因突变，符合常染色体显性遗传征象, 且伴有中枢神经系统血管母细胞瘤合并肾脏、胰腺、肾上腺实质占位, 基因检测：VHL c.500 G>A(p.R167Q)杂合型致病性变异，BRCA1 c.4327C>T(p.R1443)杂合型可能致病性变异，符合VHL综合征的诊断标准。

胰腺神经内分泌肿瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，pNET)是一类起源于胰岛内分泌细胞的肿瘤，多数pNET为散发性的，少数与遗传有关，包括多发性内分泌肿瘤1型、结节性硬化症、VHL综合征和神经纤维瘤病1型，与VHL综合征相关的pNET占5%～17%。根据肿瘤是否分泌肽类激素和相关临床症状分为功能性和无功能性，功能性包括胰岛素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤及胰高血糖素瘤等，而与VHL综合征相关的胰腺病变通常是无功能性、缓慢生长的，有恶性倾向，通常会分泌CgA、降钙素和神经降压素等，但不会产生特异性的临床症状，当肿瘤增大压迫周围组织或器官可能出现肠梗阻、黄疸和胰腺炎等病变，胰腺病变无远处转移时应首选根治性切除术[9]，手术是惟一可能治愈pNET的方式[10]。

pNET发生远处转移时，内科治疗为主要的治疗方式，包括生物抑素类似物、靶向治疗及细胞毒药物治疗。其中，舒尼替尼是最早被批准用于不可切除、转移性高分化进展期pNET的分子靶向药物。舒尼替尼是一种新型、可口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过靶向抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFRα和PDGFRβ)、血管内皮生长因子受体(VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)、干细胞因子受体(KIT)、1型集落刺激因子受体(CSF-1R)等，抑制血管生成和肿瘤生长，对晚期肾细胞癌、胃肠道间质瘤等实体肿瘤均有很好的疗效。在2008年发表的Ⅱ期临床试验中，初步观察到舒尼替尼在pNET中的抗肿瘤活性， ORR为 16.7%，中位PFS为 7.7 个月，1年OS为 81.1%[11]。在2011年发表的多中心、双盲、随机Ⅲ期临床试验中，评估舒尼替尼对pNET的疗效，无进展生存时间(PFS)明显获益(11.4 vs. 5.5个月，P<0.01)，舒尼替尼组ORR为9.3%，安慰剂组为0，最常见不良反应为腹泻、恶心、呕吐和乏力，在数据截止点，舒尼替尼组报告了9例死亡 (10%)，安慰剂组报告了21例死亡(25%，死亡风险比为0.41，P=0.02)[12]。在2018年发表的Ⅳ期临床试验(NCT01525550)中，舒尼替尼用于接受过其他治疗的pNET，PFS达13.0个月，总生存时间(OS)为37.8个月，说明既往接受抗肿瘤治疗并不影响舒尼替尼的抗肿瘤活性[13]。此外一些回顾性研究也证实了舒尼替尼在pNET中的抗肿瘤活性[14-15]。虽该患者因严重不良反应而停药，但患者停药5个月时仍未见肿瘤进展，PFS已达15个月，国外有报道VHL相关的转移性pNET患者接受舒尼替尼治疗得到超过4年的长期控制[16-17]。该患者目前需继续随访，随访过程中需监测血清CgA水平，这对评估转移、预后尤为重要[18]；若随访过程中肿瘤增大压迫周围组织或器官出现肠梗阻、黄疸和胰腺炎等病变时，可考虑行姑息性病灶切除和化学治疗。

在临床工作中，由于pNET少见，症状复杂多样，病程缓慢，易误诊漏诊，合并VHL综合征时诊断较困难，熟练掌握临床表现、诊断标准、治疗手段，进行多学科综合治疗协作组(MDT)管理[19]。该患者反复血管母细胞瘤和嗜铬细胞瘤病史，病程长，家族史具有遗传性，提醒临床工作中对此类疾病应详细询问病史，提高临床诊断思维，及早进行基因检测，为患者家庭提供遗传咨询。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。