低分子肝素钠联合黄体酮对复发性流产患者凝血功能和性激素水平的影响

汤淑珍

作者单位： 438300 湖北省麻城市妇幼保健院妇产科

复发性流产是指在妊娠状态下，连续发生2次及以上的自然流产，多发生于孕早期12周以内[1]。复发性流产后反复清宫，可损伤子宫内膜，增加宫腔粘连风险，严重者可引起不孕[2]。黄体功能异常为该病发生的常见诱因。因此，临床治疗复发性流产，以补充黄体酮为常用治疗方案。但临床实践发现，复发性流产是基因缺陷、自身免疫异常、血液高凝、子宫解剖结构异常、感染等多种因素综合作用的结果[3]。因此，单用黄体酮治疗，疗效有限。低分子肝素钠具有良好的抗凝血作用，可抑制机体激活抗凝血酶或凝血因子，阻断体内外凝血途径，进而使机体凝血机制始终处于正常运行状态[4]。既往有研究证实，黄体酮与低分子肝素钠联用对复发性流产的疗效，但对于联合用药方案对患者性激素及炎性因子的影响的相关报道较少[5]。本研究观察复发性流产患者应用低分子肝素钠联合黄体酮治疗的效果及对凝血功能和性激素水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年10月—2020年10月湖北省麻城市妇幼保健院收治的复发性流产患者60例，根据病床尾号的单双数分为联合组和对照组，每组30例。联合组年龄22～40(29.13±1.41)岁；体质量45～63(51.39±3.47)kg；孕周4～9(5.12±0.33)周；孕次2～6(3.65±0.56)次；流产次数2～4(2.68±0.43)次。对照组年龄23～39(28.06±1.35)岁；体质量44～65(52.05±3.51)kg；孕周4～8(5.25±0.49)周；孕次2～5(3.52±0.43)次；流产次数2～5(2.89±0.35)次。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究符合院内医学伦理要求，且获得批准。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：流产次数≥2次；无药物过敏史；入院时意识清醒，认知正常；患者及家属知情并签署知情同意书。排除标准：合并内分泌系统疾病者；合并先天性子宫发育异常者；合并肝肾等重要器官器质性障碍者；合并患自身免疫抑制性疾病者。

1.3 治疗方法 对照组给予黄体酮胶囊(浙江仙琚制药股份有限公司生产)每次100 mg口服，每天2次；叶酸片(天津力生制药股份有限公司生产)10 mg口服，每天1次；维生素E软胶囊(浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产)每次100 mg口服，每天3次，持续用药至孕12周末。 联合组在对照组基础上加用低分子量肝素钠注射液(吉林华康药业股份有限公司生产)每次5 000 IU/kg皮下注射，每天1次，持续用药至孕12周末。

1.4 观察指标与方法

1.4.1 凝血功能：于治疗前后晨起抽取患者肘静脉血5 ml，离心取上清液，4 ℃冷藏。使用迈瑞全自动化学发光免疫分析仪CL-6000i(迈瑞医疗国际股份有限公司)测定凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及纤维蛋白原(Fib)水平。检测方法：化学发光分析法。希森美康全自动凝血分析仪CS-5100(江苏鸿恩医疗器械有限公司)测定组织纤维溶酶原激活物(t-PA)、血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)水平。检测方法：ELISA法。试剂盒由同一公司提供，按照说明书操作。

1.4.2 性激素水平：使用美国贝克曼库尔特全自动生化分析仪DxC-600(美国贝克曼库尔特有限公司)测定孕酮(P)、雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、血绒毛膜促性腺激素(HCG)水平。

1.4.3 炎性反应：使用美国美国贝克曼库尔特全自动生化分析仪DxC-600测定血清白介素-10(IL-10)、γ-干扰素(IFN-γ)水平。检测方法：ELISA法。

1.4.4 分娩结局：包括流产、早产、足月分娩、活产。

1.4.5 不良反应：包括乳房胀痛、胃肠道不适、孕期出血。

2 结 果

2.1 凝血功能比较 治疗前，2组患者各项凝血功能指标比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组PT、APTT较治疗前延长，Fib、PAI-1水平较治疗前降低，t-PA水平较治疗前升高，且联合组上述指标变化优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表1。

表1 对照组与联合组治疗前后凝血功能指标比较

2.2 性激素水平比较 治疗前，2组患者各项性激素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组P、E2、HCG水平较治疗前升高，FSH水平较治疗前降低，且联合组升高/降低幅度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表2。

表2 对照组与联合组治疗前后性激素水平比较

2.3 炎性反应指标比较 治疗前，2组患者IL-10、IFN-γ水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，2组IL-10水平较治疗前升高、IFN-γ水平较治疗前降低，且联合组升高/降低幅度大于对照组，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表3。

表3 对照组与联合组治疗前后炎性反应指标比较

2.4 分娩结局比较 联合组流产率、早产率低于对照组，联合组足月分娩率、活产率高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，见表4。

表4 对照组与联合组分娩结局比较 [例(%)]

2.5 不良反应比较 联合组与对照组用药后不良反应总发生率比较差异无统计学意义(13.33% vs. 6.67%，χ2=0.185，P=0.671)，见表5。

表5 对照组与联合组用药不良反应比较 [例(%)]

3 讨 论

复发性流产可累及子宫及生殖道，影响患者再生育能力，给患者造成较大的身心负担，影响其家庭关系[6]。复发性流产致病因素复杂，常见的有生殖系统结构异常、内分泌失调、感染、染色体异常、免疫功能异常等。临床治疗应在明确病因的基础上，对症治疗。其中，黄体酮分泌不足、机体凝血功能异常是复发性流产的常见病因[7]。因此，针对复发性流产患者，通过口服或皮下注射补充黄体酮数量，可促进卵泡发育，刺激机体黄体功能恢复，促进子宫腺体、血管增生，发挥安胎作用。但受限于复发性流产的多种致病因素影响，单用黄体酮疗效有限[8]。本研究在黄体酮的基础上加用低分子肝素钠治疗，观察复发性流产的效果，并分析联合用药对患者凝血功能、性激素水平及炎性反应的影响，旨在明确复发性流产的最优治疗方案，以改善患者妊娠结局，为临床提供数据参考。

本研究结果显示，治疗后，联合组PT、APTT长于对照组，t-PA水平高于对照组，联合组Fib、PAI-1水平低于对照组。提示低分子肝素钠与黄体酮联合使用，在改善患者凝血功能方面优势突出。凝血系统紊乱可引起内膜血管血运障碍，减少对胎盘、细胞的血液滋养，引起胚胎生长发育障碍，而血液长期高凝状态，可增强血管局部的氧化应激，加剧T淋巴细胞对局部胎盘组织的浸润，损伤胚囊，引发流产[9-10]。低分子肝素钠是临床常用的抗凝药物，具有抗Ⅹa活性，避免动静脉血栓形成，但对血小板聚集、Fib与血小板结合几乎无影响，在发挥抗栓作用的同时，出血的倾向相对较小，保胎效果明显[11]。低分子肝素钠用于复发性流产患者中，可调节血液循环，缓解子宫及脐静脉痉挛。与黄体酮联合使用，可发挥协同作用，在改善机体凝血状态的基础上，促进黄体功能恢复，进而降低流产率，改善妊娠结局[12]。

在淋巴系统中，Th1淋巴细胞由IL-2、IFN-γ、TNF-α等因子构成，可增强机体超敏反应，加重机体炎性反应损伤。而Th2淋巴细胞中的IL-10、IL-4等因子则可抑制机体炎性反应，保护机体正常细胞功能[13]。本研究显示，联合组IL-10水平高于对照组，其IFN-γ水平低于对照组。提示联合用药方案可减轻机体炎性反应。分析原因：低分子肝素钠可抑制部分T淋巴细胞功能，调节人体免疫，促进受精卵着床。与黄体酮联合使用，在抑制血凝的基础上，可平衡Th1与Th2细胞因子的表达，减轻因过度补体引起的局部炎性反应损伤，抑制细胞黏附因子分泌，有效控制氧自由基活性，进一步增强子宫的供血、供氧能力，还可刺激滋养细胞活性，加速其增殖，加大血液灌注量，有效保护胚囊生长发育[14-15]。

性激素水平的高低与复发性流产关系密切。本研究中，联合组P、E2、HCG水平与足月分娩率、活产率均高于对照组，FSH水平与流产率、早产率均低于对照组。与肖育红等[16]研究结果相符。表明联合用药方案在复发性流产中，可有效调节性激素水平，改善分娩结局。分析原因：黄体酮可直接作用于子宫，加速子宫血氧循环，避免母体产生免疫排斥，还可抑制子宫兴奋性，减少其收缩。与低分子肝素钠联合使用，在改善患者凝血功能，抑制炎性因子活性的基础上，进一步提升胚胎对机体免疫反应的耐受能力，改善组织微循环状态，进而促进机体性激素水平维持正常状态，发挥保胎作用。但本研究所选样本量较少，且尚未完全明确联合用药对调节性激素的具体作用机制，有待进一步深入验证。

综上所述，复发性流产患者应用低分子肝素钠联合黄体酮治疗效果确切，可有效改善患者凝血功能，降低机体炎性反应，调节性激素水平，改善分娩结局，且用药后不良反应发生率低，安全性高。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。