合并代谢综合征结直肠癌患者预后风险模型的构建

朱云云 沈贤 朱策 杨辉 俞耀军

结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是第三大最常见的恶性肿瘤，是世界上第四大癌症相关死亡原因[1]。预计到2030年，全球将新增约220 万CRC 病例，病死数占50%以上[2]。代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是以一系列代谢紊乱为特征的综合性疾病，包括高血压、糖代谢异常、肥胖和血脂代谢异常等[3]，发病率在世界各地急剧上升[4]，MS 患者合并心血管疾病和肾病的风险显著升高[5]。流行病学研究已经证实，CRC 患者合并MS 的风险增加[6-7]。近年来，一些研究探讨了MS 与CRC 患者术后预后之间的关系[8-9]，但大多数研究只关注短期预后，而对长期预后研究较少。本研究应用中国糖尿病协会（Chinese Diabtes Society，CDS）标准，综合分析了MS 对CRC 患者长期预后的潜在预测价值，并探讨不同位置肿瘤患者间的差异[10]，建立新的预后风险模型，旨在提高对CRC 患者长期预后的预测准确性。

1 对象和方法

1.1 对象 收集2011年1月至2016年1月温州医科大学附属第二医院有根治性手术史的284 例CRC 患者。纳入标准：（1）有完整的病历；（2）年龄≥18 岁；（3）以治疗为目的行选择性结肠切除术；（4）术前未接受化疗或放疗；（5）CRC 术后病理证实。排除标准：（1）接受姑息性手术或急诊手术；（2）有其他恶性肿瘤病史；（3）术前接受化疗或放疗。本研究经医院医学伦理委员会批准。回顾性收集患者信息：（1）临床病理特征，包括年龄、性别、Hb、肿瘤位置、肿瘤原发灶-淋巴结-远处转移（tumor node metastasis，TNM）分期[11]、肿瘤分化、手术方式、吻合方式和术后并发症[12]等；（2）MS 相关诊断数据，包括血压、BMI、TG、HDL-C、FPG、口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）2 h后的血糖。

1.2 诊断标准 根据CDS 标准，MS 的诊断标准包括：（1）BMI≥25 kg/m2；（2）TG≥1.7 mmol/L；（3）HDL-C，男性＜0.9 mmol/L，女性＜1.0 mmol/L；（4）收缩压≥140 mmHg 或舒张压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或此前已诊断高血压接受相应治疗；（5）FPG≥6.1 mmol/L，或OGTT 2 h 后血糖≥7.8 mmol/L，或此前已诊断2 型糖尿病接受相应治疗。满足上述任何3 个或3 以上标准的患者被诊断为MS[10]。贫血诊断标准：男性Hb＜120 g/L，女性Hb＜110 g/L。

1.3 术后辅助治疗 根据患者的临床病理资料进行术后辅助化疗。化疗方案以5-氟尿嘧啶为基础，包括单药卡培他滨、卡培他滨联合奥沙利铂、亚叶酸+5-氟尿嘧啶+奥沙利铂、亚叶酸+5-氟尿嘧啶+伊立替康等，对于部分有相应靶点的CRC 患者，可增加靶向治疗药物，如贝伐珠单抗或西妥昔单抗。

1.4 随访 出院后，每3 个月进行1 次电话或门诊随访，直到术后5年或2020年1月随访截止。每次随访时进行体格检查和实验室检查。在最初的3年中，每半年对腹部和胸部进行1 次增强CT 检查，最多持续5年。随访时间间隔从CRC 根治术之日算起。记录患者的生存状态、死亡时间和死因。失访且随访时间少于2年的患者被排除。总生存期以手术日期到死亡日期或最后1 次可用随访计算。

1.5 统计学处理 采用SPSS 22.0 统计软件。采用Kaplan-Meier 法绘制生存曲线，采用对数秩检验比较生存率。采用Cox-Mantel 对数秩检验对各种临床病理因素进行单变量分析，得出相关因素，并纳入多变量Cox 回归分析，计算每个因素的HR 值。使用X-tile 软件3.6.1 版本获得风险分层模型的截断值[13]，通过R 软件的“rms”软件包计算两个预测模型的一致性指数（c指数）。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CRC 患者基线特征与总生存率的关系 随访截止至2020年1月，中位随访期为40 个月。至随访结束时共发生69 例死亡。排除21 例失访或随访不到2年的患者，共纳入284例患者。其中，MS组50例（17.6%），非MS 组234 例（82.4%）。Kaplan-Meier 曲线显示，与非MS 组相比，MS 组患者预后较差（P＜0.01），见图1。单因素分析表明，年龄≥65 岁（HR=2.308，P＜0.01）、合并MS（HR=2.013，P＜0.05）、贫血（HR=1.884，P＜0.05）、TNM 分期Ⅱ期（HR=15.473，P＜0.01）、TNM 分期Ⅲ期（HR=22.171，P＜0.01）、低/未 分 化（HR=2.446，P＜0.01）、肠造瘘（HR=2.465，P＜0.01）和有术后并发症（HR=2.465，P＜0.01）的CRC 患者，总生存率更差，见表1。多因素分析表明，年龄≥65 岁（HR=2.518，P＜0.01）、合并MS（HR=1.927，P＜0.05）、TNM 分期Ⅱ期（HR=15.996，P＜0.01）、TNM 分 期Ⅲ期（HR=28.866，P＜0.01）和有术后并发症（HR=2.361，P＜0.01）是CRC患者预后独立危险因素，见表2。

表1 影响CRC 患者总生存率的单因素分析

表2 影响CRC 患者总生存率的多因素分析

图1 两组患者的Kaplan-Meier 曲线

2.2 MS 对不同部位肿瘤的预测意义 284 例患者中，肿瘤位于左半结肠226 例，18.58%（42/226）被诊断为MS，位于右半结肠58 例，13.79%（8/58）被诊断为MS。Cox 回归分析显示，左半结肠CRC 合并MS 患者的中位生存期（32.50 个月）明显短于非MS 患者（43.00 个月），差异有统计学意义（P＜0.05）。而右半结肠CRC 患者，合并MS 与未合并MS 的中位生存时间分别为30.00和39.00 个月，差异无统计学意义（P＞0.05）。提示合并MS 可预测左半结肠癌患者预后（HR=2.080，95%CI：1.140～3.793，P＜0.05），但不能预测右半结肠癌患者预后（HR=1.846，95%CI：0.517～6.594，P＞0.05）。

2.3 预测CRC 患者预后的风险分层模型 根据多因素分析建立风险模型并对模型中各因素赋分，年龄≥65 岁、合并MS 和有术后并发症均赋1 分，肿瘤分期Ⅱ期赋4 分，Ⅲ期赋5 分，没有上述危险因素赋0 分。计算患者最终得分，0～5 分为低风险，6 分为中等风险，7～8 分为高风险。3 组的中位生存时间分别为43、33 和28 个月（P＜0.01）。与TNM 分期模型（c 指数为0.635）相比，这种新的风险分层模型（c 指数为0.712）能够更好地预测总生存率，见图2。

图2 预测总生存率的Kaplan-Meier 曲线（A：风险分层模型；B：TNM 分期模型）

3 讨论

近几十年来，越来越多的人被诊断为肥胖，同时患有糖尿病、高血压和血脂异常[14]。有研究表明，MS患者CRC 发生率和死亡率的风险增加，合并多发性硬化症的风险也增加[6-7]。因此，了解MS 对CRC 患者预后的影响十分重要。

目前，MS 的诊断标准尚未统一。BMI 曾被作为MS 的诊断因素来评估身体的代谢状态[15-16]，但BMI 并不是代谢紊乱的唯一指标。Milano 等[17]发现，与CRC显著相关的是MS，而不是高血压或肥胖。MS 的常用标准包括国家胆固醇教育计划-成人治疗小组Ⅲ标准[18]、国际糖尿病联合会标准[19]、CRC 标准[10]和联合临时声明标准[20]。国内外研究使用了MS 的不同标准[8-9]，这可能会影响结果的可靠性。本研究应用CRC 标准，更符合中国人口特征。

本研究显示，与未合并MS 的CRC 患者相比，合并MetS 的CRC 患者预后较差，多因素分析提示，MS 是影响CRC 患者预后的独立危险因素。MS 影响CRC 患者总生存率的可能机制包括：MS 诱导的胰岛素抵抗影响脂肪细胞的正常代谢，导致高水平的促炎症因子和低水平的脂联素（保护性脂肪因子），从而导致身体处于长期慢性炎症状态[21]；血脂异常、血糖异常和高血压与微血管循环受损有关，导致多器官功能障碍[22]；腹部肥胖对手术暴露和解剖结构有不利影响，可能导致术中淋巴结清扫不全[23]。上述所有致病机制都可能对CRC患者的总生存期产生负面影响。肿瘤位置可能影响总生存期，本研究将CRC 患者分为左半结肠和右半结肠2个亚组，结果显示，左半结肠CRC 患者，与未合并MS 患者相比，合并MS 患者总生存期显著缩短；而右半结肠CRC 患者中，MS 对总生存期没有显著影响。Choi 等[24]的前瞻性研究也发现，MS 对CRC 患者预后影响因肿瘤位置和患者性别而异。这可能是因为不同部位的肿瘤具有不同的临床病理和分子机制。

本研究使用独立风险因素构建了一个新的预测CRC 患者预后的风险分层模型。与传统TNM 分期模型相比，新模型预测CRC 患者预后的可靠性更高（c 指数为0.712）。年龄≥65 岁、TNM Ⅱ期、TNM Ⅲ期和术后并发症等独立危险因素很难通过术前干预改变。MS作为唯一可变的独立危险因素，对术后长期生存具有重要意义。研究表明，术前短期生活方式干预可以有效减少甚至逆转MS[25]。因此，未来研究可能集中于术前干预是否可以通过逆转MS 改善CRC 患者的预后。

由于样本量较少，本研究结果的可靠性可能受到影响；此外本研究采用单中心回顾性研究设计，所有入选患者均为中国人，这可能导致一些不容忽视的偏倚。因此，后续仍需多中心、大样本、前瞻性和介入性研究。

综上所述，MS 是影响结CRC 患者预后的独立危险因素，在左半结肠CRC 中，合并MS 的患者总生存期显著缩短。本研究构建的风险分层模型能够准确预测CRC 患者预后，提示临床应更多地关注中危和高危患者。