以护士为主导的抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验全程化管理模式的建立与实施

彭思意，陈 勇，魏 涛，李旭英，李坤艳，胡美华

药物临床试验是抗肿瘤新药在研发阶段的必经过程，也是药品注册推向市场的一个重要环节。近年来，全球新药研发迅猛发展，抗肿瘤新药不断涌现，促使抗肿瘤药物临床试验进入快速发展阶段[1-3]。据中国药物临床试验登记与信息公示平台显示，Ⅰ期肿瘤临床试验是增长率最高的临床试验，增长率达40.07%。Ⅰ期临床试验是药物首次进入人体的试验，这类药物耐受性和安全性是未知的，加之肿瘤临床试验的受试者是肿瘤病人，大多病人处于疾病晚期，较其他药物试验更加复杂，研究人员必须进行充分的风险评估和管理，以保证受试者的用药安全[4-5]。有学者从整体化质量管理的角度出发，提出抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验全员参与、早期介入和全程优化的质量管理理念，充分肯定了研究护士在质量管理中的重要作用[6]。研究护士工作范围涉及临床试验的各个方面，包括为受试者提供护理关怀、维护受试者的权益、协调和执行试验计划、确保数据的准确性和完整性等，在临床试验质量管理中担任重要角色[7-8]。而目前尚未见有关以护士为主导的多学科团队全员参与临床试验质量管理的报道。我院于2017年正式建立了早期临床研究中心(以下简称Ⅰ期病房)，构建了以护士为主导的抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验全程化管理模式，取得了较好的临床成效，现报告如下。

1 以护士为主导的抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验全程化管理模式构建

1.1 问题分析 Ⅰ期病房成立之前，我院的Ⅰ期临床试验管理方面存在以下问题。①Ⅰ期临床试验与Ⅱ～Ⅳ期临床试验同在临床科室开展，临床研究护士由临床护士兼职，缺乏专业的管理团队；②兼职研究护士临床工作相对繁重，工作更侧重于受试者用药依从性及样本采集，而无法全程关注受试者药物不良事件(adverse event,AE)的发生并及时记录以及上报，护理缺乏整体性；③兼职研究护士通常只负责受试者本次周期的给药及护理，受试者居家期间，大部分是由研究协调员(CRC)追踪随访，受试者管理缺乏延续性；④大多数临床科室的兼职研究护士仅限于药物临床试验质量管理规范(GCP)基础培训，缺乏系统的研究护士岗位培训；⑤兼职研究护士岗位职责不清晰，工作量无法准确量化，护士工作积极性低。

1.2 全程化管理模式的构建 针对上述问题，我科成立后进行了相应改进，构建了以护士为主导的抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验全程化管理方案，具体如下。项目启动前，护士长按照抗肿瘤药物类型将项目分配给一名研究护士，将其作为此项目的质量控制(质控)护士，负责与临床监查员(CRA)沟通试验方案、制作操作流程表，审核原始表格、试验药品、设备、物资以及培训相关人员，完成以上工作后，项目才可启动。受试者知情同意后，到Ⅰ期病房进行筛选期检查，检查结果符合方案要求后，护士则为其进行住院预约登记，制订用药计划以及确定下次返院访视时间，在CRC协助下全程追踪受试者AE发生情况，直至病人完成所有周期治疗或出组。对用药过程中发生AE的受试者及时上报并积极处理，必要时迅速转介重症监护室(ICU)。项目结束后，由质控护士整理试验数据，总结反馈本试验中出现的问题及可避免的潜在风险。具体流程如图1所示。

图1 抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验病房全过程管理流程

1.3 建立以护士为主导的多学科管理团队 病房组建了Ⅰ期临床试验多学科管理团队，包括8名研究医生、9名研究护士、2名药师、CRC若干名、1名心理咨询师、1名营养治疗师。其中，护士长任组长；研究医生负责筛选病人，管理在院及门诊随访的受试者；药师负责用药安全指导；CRC协助护士记录试验数据、一对一联络病人与申办方；心理咨询师负责肿瘤受试者的心理疏导；营养治疗师负责针对有营养不良风险的受试者提供个性化饮食方案；研究护士则在团队成员的配合下，保障受试者从筛选评估、入院给药、标本采集、药品管理、AE观察、出院后随访到试验结束出组等阶段的工作高效有序地完成。

1.4 早期临床研究中心专职研究护士岗位资质要求及岗位职责 资质要求：①通过岗位竞聘取得研究护士岗位资质，护师及以上职称；②参加药物临床试验管理规范(GCP)培训，取得国家级及以上级别GCP培训合格证书；③从事临床研究工作2年以上；④取得早期临床研究中心科内资质评估认证，能够准确评估受试者状况并进行专业的判断。岗位职责：①能与病人进行专业且有效的知情同意沟通及护理评估；②制订临床试验用药及护理计划；③收集、录入、整理受试者标本和信息；④管理临床试验环境、药物、设备、样本；⑤健康教育，保护受试者利益；⑥追踪随访，记录病人用药反应、疾病发展情况，给予用药指导。

2 以护士为主导的抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验全程化管理模式的临床实施

2.1 筛选阶段 Ⅰ期病房作为平台科室，其受试者主要来源于临床科室住院的肿瘤病人，也有少部分来源于申办方招募、门诊及线上诊室。受试者到病房后，由研究护士协助其完成筛选期的所有检查，待检查结果符合方案纳入与排除标准后，允许受试者入组。若筛选时遇到问题，例如受试者未到达药物洗脱期、存在方案不允许的合并用药、血压/血糖控制不佳等，研究护士会与医生沟通，对受试者进行相应指导，待病人条件符合后，在方案允许的情况下重新进行核查，保障受试者不会因误纳、检验检查结果评价不全等方案偏离及违背情况出现而导致受试者被迫退出试验。

2.2 预约阶段 受试者确认入组后，分管该受试者的研究护士结合试验方案、试验药品到位情况、需住院天数、受试者的一般情况以及其需求进行住院日期和床位的预约，在不延误受试者治疗和确保其安全的前提下，尽量缩短受试者等待时间。在受试者完成本周期的治疗后，负责该受试者的研究护士会按照方案，对其返院进行访视和下周期给药的日期做好预约登记，依托CRC和信息化技术做好一对一的精准日程预约和日期提醒，以期降低受试者因停药导致疾病进展或停药时间达到或超出方案规定时限而被迫出组的风险。

2.3 办理入院 ①病情评估：住院当天，医护人员对受试者进行入院评估，确认受试者知情并可行临床试验用药后，办理入院。②制作临床试验操作流程表：研究护士会在受试者入院当天与该项目CRC再次核对受试者本次住院治疗期间的试验操作流程表并打印出来，流程表会详细显示根据试验方案该受试者整个住院期间需要做的治疗与操作，包括采血、大小便收集、心电图、给药、生命体征等时间和窗口，以及试验操作的注意事项、标本处理方法等，确保试验过程清晰可行，避免发生因护士漏做操作而引起的方案违背。③饮食要求与输液通路的选择：入住后，研究护士会与受试者交代试验方案流程与注意事项，口服药受试者将会被强调其饮食要求，需要定时禁食禁饮；对于注射药受试者，由具有静脉治疗专科证书的研究护士和医生共同评估病人试验方案、用药周期、病人自身血管情况，与病人共同选择最优输液工具[9-10]，保证肿瘤试验药物的安全输注。④复核审方模式：医嘱审核采用“医师+护士+项目管理员”的复核审方模式，医生开具医嘱和处方后，由护士核对、项目管理员复审通过，CRC才能去药房领药，药品取回病房后，由研究护士与CRC再次核对后按药品储存要求保存至病房的卫星药房，以备受试者使用。

2.4 用药阶段 ①责任制整体护理：我院Ⅰ期病房采用的是责任制整体护理模式，责任护士对受试者进行全程管理，包括治疗前评估、血管通道护理、安全给药、收集标本、观察药物不良反应及处理、症状管理、全程健康教育和延续护理等。②药物的闭环管理：治疗期间，病房研究护士均需严格遵守试验药物的闭环管理，从取药、接收、配制、核对、输注到废弃物处理、药物回收，均详细记录在临床试验原始表格和科室台账上，实现了Ⅰ期病房治疗信息和药品信息的全程可追溯性。③多学科团队管理药物不良反应：多学科团队管理临床相关不良事件是临床上较为常见的行之有效的做法[11-12]。病房护士发现病人出现AE或其他特殊情况，会及时告知医生，同时上报伦理、申办方、医学部、药学部，病房会启动多学科联合(MDT)诊疗模式，由研究医生对病人疾病进行判断，制订治疗方案，评价治疗效果；由护士对病人进行症状的评估管理，减轻病人痛苦；由申办方及临床药师共同对受试者药物使用进行合理化的评估，并采取方案允许范围内的干预措施；面对心理压力大的受试者，由专业的心理咨询师对其进行心理疏导，保证治疗的连续性。④绿色急救通道：我院重症监护室(ICU)与Ⅰ期病房之间开通了紧急绿色通道。当护士发现有病情危急的受试者需转入ICU进行治疗时，启动一键报警按钮，会有保卫科人员3 min内赶到病房，协助医护人员进行受试者转运，保证受试者能快速地转入ICU治疗，确保了肿瘤受试者的诊疗安全[13]。

2.5 随访阶段 ①症状预警：研究护士在药物临床试验多学科团队中具有多重作用，是教育者、管理者、护理者，还是研究者与受试者之间协调、沟通的桥梁[14-15]。抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验较普通的肿瘤治疗更为复杂，受试者的AE难以预测，早期识别和管理药物相关并发症是预防住院、降低AE发生率、防止治疗中断和维持研究药物剂量的关键[16]。研究护士通过加强与受试者的沟通，结合用药过程中出现的AE，借助医院延续护理平台、CRC的协助及病人日记卡进行充分症状预警，将受试者居家期间出现的症状实时反馈给研究医生、药师以及申办方，进行有针对性的专项指导。②院内多部门联动：病房加强了与医院相关部门的联动，必要时对病人进行院内或院外转介。除此之外，我们还依托医院专科门诊的资源，为居家的受试者提供血管通道、造口、伤口以及营养、心理等全方位专科护理服务。

2.6 试验结束 受试者完成全部周期治疗或疾病进展出组后，护士长会组织研究护士对该项试验的结果进行集体研讨，并结合试验各阶段中出现的问题探索解决方案，进一步完善病房的管理流程。

3 效果评价

自2017年Ⅰ期病房建立以来，2017年—2022年病房临床研究工作运行良好，能准确、高效地开展高质量的临床试验，及时与临床科室对接，最大限度地减轻了肿瘤受试者的焦虑，提高了受试者安全感及治疗信心。2016年全院Ⅰ期临床试验方案违背率为14.69%，成立Ⅰ期病房后方案违背率保持在可控范围内，受试者护理不良事件及脱落率逐年降低，受试者满意度逐年提高。5年来Ⅰ期病房共承接项目241项，在研项目146项，共入组受试者1 391例，总访视量为14 842例次，完成了279种试验药品的5 736次发放、回收及记录。见表1。

表1 2016年—2022年Ⅰ期病房工作相关指标

4 体会与思考

4.1 借助“互联网+”平台开展多途径全程健康教育 利用互联网平台来加强病人的自我管理是目前临床上较为常见的教育途径[17-18]。Ⅰ期病房的工作需要护士严格按照试验方案给药、采血、送检等，这也需要受试者或家属具备一定的管理能力，配合医护人员共同完成试验。赋权是目前临床上较为常见的健康教育方式[19-20]。Ⅰ期病房实行全程健康教育与赋权激励教育模式，护士会为受试者及家属提供全程的临床试验知识及建议，会和受试者共同制订治疗计划，发放日记卡、记录手册及日程安排表，在不违背方案的前提下充分满足受试者的需求，消除受试者对临床试验的恐惧与排斥心理，促使受试者养成良好的行为习惯，提高其自我效能，提升依从性。为了保证健康教育的效果，护士会结合不同治疗阶段受试者临床试验知识掌握的情况以及他们的需求，进行全程、有针对性的健康教育。①预约阶段：研究护士会对受试者进行简单的健康教育，比如介绍参加试验的要求，试验药物、药物不良反应以及受试者的权利与义务等，让病人对临床试验有初步的了解。②首次治疗阶段：也是Ⅰ期药物试验的重要阶段，需要密集采血或生命体征监测，此阶段研究护士会针对治疗前、中、后进行分阶段、有重点地对试验流程、饮食要求、AE观察和自身感受等进行个体化的健康教育，发挥受试者能动性，提高其参与感。③再次治疗阶段：护士会通过延续护理平台与居家受试者保持联络以及预约下次治疗，保证受试者居家安全，优化其治疗流程，提高其满意度。而为了满足不同受试者的需求，病房丰富了护理健康教育的方式，包括视频、手册、展板、微信公众平台宣教以及一对一个性化指导，很大程度提高了受试者健康教育的有效率、知晓率，改善了受试者的生活质量。

4.2 提升研究护士专业能力，降低方案违背率，增强对受试者的安全管理 以护士为主导的Ⅰ期临床试验全程化管理将护理专业与临床医学、药学等专业紧密结合。病房护士除参加GCP培训以外，护士长还会安排每月2次针对护理人员的药物临床试验政策解读、法律法规和伦理的培训。研究护士是药物临床试验中的一线研究者[21]，不仅要负责试验药品的保存、配制，还是给药的直接执行者、用药指导者、药物不良反应的观察者。病房每季度会联合申办方、药学部、主要研究医生对临床试验药品作用机制、药品保存、药品配制技巧、药品配伍禁忌、用药安全及其不良反应风险预警等内容进行讨论学习，帮助护士更新抗肿瘤新药知识，提高其用药水平。医护人员每日会一同对前1 d发生药物不良反应的受试者进行个案分析并对其所在的试验方案进行学习和解读，通过这样的一种复盘式学习与反思方法来更好地观察、处理和追踪AE。

除此之外，Ⅰ期病房的研究护士需学习肿瘤护理、静脉管理、伤口造口护理等专科知识，推动科内专项护理技能规范化，更好地为受试者提供优质服务。同时，护士长会定期通过情景模拟演练来对护士进行急救培训，提高其急救技术水平，最大限度保障受试者的安全。

4.3 强化质量控制与持续改进，不断优化管理流程 为了全面保证抗肿瘤药物临床试验护理质量，Ⅰ期病房在“护理部-大科护士长-护士长”三级护理质控体系下实行科内逐级质控。根据医院、科室相关规章制度以及研究护士的核心能力制定了Ⅰ期病房护理质量评价标准和科内逐级质控制度，建立病房质控记录表和护理人员考核记录本。在护士长的统筹管理下，由质控小组负责对科内护理工作进行日常检查记录，每月进行质控小结并考核备案，将考核结果与护士绩效挂钩，减少方案偏离和护理差错的发生，提高药物临床试验护理管理质量的同时，最大限度保障受试者的安全。

5 小结

抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验对发展癌症内科治疗至关重要。近年来，开展药物临床试验和在三级医疗机构设立研究型病房逐渐得到社会和政府重视，各医疗机构为保障临床试验受试者安全和项目质量相继设置了专职临床研究护理岗位，探索临床试验护理服务与管理新模式。我院Ⅰ期病房诊疗模式是在不断探索、学习、实践、改进过程中形成的，在实践过程中取得了显著成效，可推广至其他医院。