促肾上腺皮质激素非依赖性库欣综合征4例临床分析并文献复习

邵丽娟 田嘉嘉 向菲 吴学毅 刘明 周卓

ACTH非依赖性库欣综合征为库欣综合征的一种类型,病因包括肾上腺皮质腺瘤、肾上腺皮质腺癌、ACTH非依赖性大结节增生(ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia,AIMAH)和原发性色素沉着性结节性肾上腺皮质病(primary pigmented nodular adrenocortical disease,PPNAD)［1］,报道本院4例不同病因的ACTH非依赖性库欣综合征患者的诊治,旨在提高对该类疾病的诊治水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2019年11月～2021年7月 在本院内分泌科住院的4例ACTH非依赖性库欣综合征患者的临床资料,4例患者均为女性,年龄24～56岁。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 详细询问患者病史,检测血压、体质量指数(BMI)、皮质醇、血ACTH、24 h尿游离皮质醇(UFC),完善小剂量地塞米松抑制试验(LDDST)、大剂量地塞米松抑制试验(HDDST)及肾上腺CT等检查,3例患者行手术治疗,1例患者行穿刺活检术。

1.2.2 ACTH非依赖性库欣综合征诊断标准 患者有库欣综合征的临床表现,如向心性肥胖、多血质、高血压、月经紊乱、满月脸、皮肤紫纹等,血皮质醇水平高,皮质醇节律消失,标准LDDST后血皮质醇不被抑制到＜1.8 μg/dl,早上8:00～9:00血ACTH ＜2 pmol/L。

2 结果

4例患者均为女性,年龄24～56岁,有库欣综合征的症状及体征,实验室检查符合ACTH非依赖性库欣综合征。2例患者行单侧肾上腺切除术,术后病理提示肾上腺皮质腺瘤、PPNAD；1例患者行左侧肾上腺切除术后病理诊断为AIMAH,术后4+年复查皮质醇高,再次行右侧肾上腺大部切除术；另1例患者考虑诊断为肾上腺皮质癌,因合并肝脏、肺部多发转移,采用间断口服米托坦治疗。

3 讨论

库欣综合征年发病率约为(2～3)/100万人,ACTH非依赖性库欣综合征约占内源性库欣综合征的15%～ 20%［2］,国内学者病例系列研究报道显示,库欣综合征患者中,ACTH非依赖性库欣综合征占比为53.6%［3］,其中肾上腺皮质腺瘤多见,库欣综合征病因构成存在人种、性别、年龄差异。

ACTH非依赖性库欣综合征临床表现为皮质醇增多所致,成人患者常见的症状和体征有：向心性肥胖、多血质面容、近端肌无力、高血压、月经紊乱、满月脸、皮肤紫纹等［4］,症状及体征是否出现取决于皮质醇增多的程度及持续时间,骨质疏松在该类疾病中也更容易发生,皮质醇增多引起骨质疏松的原因主要为肠道对钙的吸收减少、骨形成减少、骨质吸收增加以及肾脏对钙的重吸收减少［5,6］。除皮质醇增多的常见症状、体征外,PPNAD患者还可出现生长缓慢,也可作为卡尼综合征的一部分发病,特征表现为皮肤和黏膜表面有独特的色素性病变、心脏和非心脏黏液性肿瘤,以及多发性内分泌肿瘤等［7］。与肾上腺皮质腺瘤及PPNAD患者相比,AIMAH患者发病年龄更晚,40～ 60岁多见,大部分AIMAH患者皮质醇仅为轻度水平升高,在疾病早期患者可能没有库欣综合征的典型症状、体征,而是偶然发现肾上腺结节而被诊断［8］。肾上腺皮质腺癌较罕见,根据有无激素高分泌症状分为功能性肿瘤和无功能性肿瘤,约40%～60%患者为功能性肿瘤,有激素高分泌症状,无功能性肿瘤患者往往会因为腹痛、腹胀就诊,或偶然发现肾上腺肿块,在无功能性肿瘤患者中,全身症状往往较常见,晚期远处转移多见,常见的转移部位为肝脏、肺及骨骼［9］。本研究4例患者均为女性,有库欣综合征的症状和体征,病例1诊断为肾上腺皮质腺瘤,症状体征较典型；病例 2诊断为肾上腺皮质癌,因症状缺乏特异性,初次诊断时已有肝脏、肺部多发转移；病例3诊断为AIMAH,其发病年龄相对较晚,主要表现为高血压、高血糖、骨质疏松,其肾上腺结节为偶然发现；病例4诊断为PPNAD,主要表现为月经紊乱,其症状相对较轻,易被误诊、漏诊。4例患者的临床特点与文献报道一致［10］。

ACTH非依赖性库欣综合征实验室检查除皮质醇增多外,血ACTH 常＜2 pmol/L,PPNAD患者在连续LDDST和HDDST期间,出现尿游离皮质醇反常性增高,该现象可能与结节中显著的糖皮质激素受体过表达有关,本研究病例4诊断为PPNAD,其实验室检查结果与文献报道一致［10］。ACTH非依赖性库欣综合征影像学检查首选肾上腺薄层CT扫描,良性腺瘤常表现为圆形、密度均匀、轮廓光滑且边界清晰,直径＜4 cm,单侧病变,CT值≤10 Hu；肾上腺皮质腺癌常表现为形状不规则,密度不均,肿瘤钙化,直径通常＞4 cm,单侧病变,CT值＞20 Hu,常伴有局部浸润或转移［11］；AIMAH患者典型的肾上腺CT可表现为双侧肾上腺体积明显增大,伴双侧不对称性大结节增生,也可表现为单侧肾上腺结节伴对侧肾上腺增大,或双侧肾上腺弥漫性增生而无明显结节；PPNAD患者肾上腺影像学检查可呈串珠样改变,也可表现为正常,影像学检查对早期疾病的诊断往往缺乏特异性。

ACTH非依赖性库欣综合征首选手术治疗,肾上腺腺瘤采用单侧肾上腺切除术通常可以治愈。肾上腺皮质癌手术后常需辅助放疗及化疗延长生存期。AIMAH患者多选择行双侧肾上腺切除术,双侧肾上腺切除术是最有效的治疗手段,但术后需终身口服糖皮质激素及盐皮质激素替代治疗,有发生肾上腺危象的风险［12］,该手术方式推荐用于临床症状重,皮质醇增多明显的患者。对于症状较轻,年龄较大,肾上腺病变表现为不对称受累的患者,可选择行单侧肾上腺切除术,优先切除较大侧肾上腺,单侧肾上腺切除术后可使患者症状、体征及血糖、皮质醇、血钾等生化指标缓解,与双侧肾上腺切除相比,患者发生肾上腺危象的风险明显减低,但据文献报道,其对生化指标的控制不够充分,可导致更高的死亡率［12-15］,故术后应密切随访,一旦病情复发需要行对侧切除术或辅以药物治疗。国内外指南均推荐PPNAD患者行双侧肾上腺切除术［1,16］,双侧肾上腺切除术后患者预后较好,有学者提出［17,18］,对于术前症状较轻的年轻患者,行单侧肾上腺切除术或次全切除术,术后库欣综合征症状也可以明显改善,查阅文献报告发现,在诊断的PPNAD患者中,大部分首先选择行单侧肾上腺切除术［19,20］,术后库欣综合征症状有不同程度的缓解,但随访时发现皮质醇有再次升高的情况,需要再次行对侧肾上腺切除术。药物治疗主要有糖皮质激素受体拮抗剂、类固醇合成酶抑制剂,药物治疗常用于不能手术的患者。本研究4例患者患者中,病例1为肾上腺皮质腺瘤,行肾上腺切除术后治疗效果好。病例2因诊断时已存在肝肺转移,患者及家属拒绝行手术治疗,口服米托坦治疗缓解皮质醇增多症的症状。病例3诊断为AIMAH,先行单侧肾上腺切除术,术后患者血压、血糖较术前易控制,乏力好转,但随访时发现皮质醇再次增多,最终行对侧肾上腺大部切除术,术后口服糖皮质激素替代治疗中,目前密切随访,应警惕肾上腺危象可能。病例4诊断为PPNAD,行右侧肾上腺切除术后,术后1年半随访发现其尿皮质醇再次升高,建议患者行左侧肾上腺切除术治疗,患者及家属暂不同意行手术治疗。4例患者的治疗与文献报道［20］相符。

综上所述,不同病因导致的ACTH非依赖性库欣综合征临床表现相似,治疗方法存在差异,临床医师应加强对该类疾病的认识,提高诊治率。

4 附病例报告

4.1 病例1 患者,女,24岁,因“面部变圆、体重增加伴皮肤紫纹5+个月”于2020年2月入院,既往史、个人史、月经史、家族史无特殊,体格检查：BMI 22.19 kg/m2,腰围 81 cm。满月脸,面部皮肤菲薄,多血质,水牛背,向心性肥胖,下腹部可见宽大紫纹,双下肢大腿可见较多细小紫纹,实验室相关检查结果见 表1。心电图：窦性心律不齐,平均心室率83次/min；肾上腺CT：左侧肾上腺结节,腺瘤可能(见图1A),完善术前检查后行腹腔镜下左侧肾上腺肿瘤切除术,术后病理示左肾上腺皮质腺瘤,术后患者颜面部浮肿、乏力逐渐好转,体型逐渐恢复正常。

4.2 病例2 患者,女,32岁,因“颜面部浮肿1年,加重伴乏力2+个月”于2019年11月入院。1年前患者出现颜面部浮肿,伴性欲减退,完善检查后诊断“高血压、低钾血症”,行上腹部CT检查提示：左侧肾上腺占位；肝内多发转移,双肺多发结节,考虑转移；行肝脏包块穿刺活检示符合神经内分泌肿瘤G1。2+个月前出现颜面部浮肿加重,伴全身乏力。既往史、个人史、家族史无特殊,月经史：14岁(3～5 d/22～28 d),末次月经2019年4月30日。体格检查：血压170/132 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa),BMI 22.03 kg/m2,满月脸、水牛背、多血质外貌、锁骨上脂肪垫、皮肤菲薄,腋下可见宽大紫纹；实验室相关检查结果见表1。血钾 3.32 mmol/L(正常值范围：3.5～5.5 mmol/L),17α羟基孕酮5.30 ng/ml(正常值范围：0.30～2.34 ng/ml),硫酸去氢表雄酮340.6 μg/dl(正常值范围：98.8～340.0 μg/dl),醛固酮水平正常；心电图：窦性心律,左室肥大,ST-T改变；心脏B超：室间隔增厚,三尖瓣轻度反流,左室舒张功能减低；胸腹部CT：双肺弥漫性软组织结节影,考虑转移瘤(见图1B)；左侧第2～6、9肋、右侧第2～8肋骨陈旧性骨损伤可能；T4、T6、T10、T12、L1椎体考虑压缩性骨折；左侧肾上腺外侧肢及胰尾部交界处软组织肿块影,考虑恶性(见图1C)；肝脏多发稍低密度团块影,考虑转移瘤(见图1D)；结合患者病史资料,多学科会诊后考虑肾上腺皮质癌并肝肺多发转移,建议肿瘤科进一步治疗,患者拒绝,间断口服米托坦治疗,目前长期卧床,生活不能自理。

4.3 病例3 患者,女,56岁,发现血压升高11+年,乏力6年,体重增加2年于2020年6月入院。患者11+年前发现血压升高诊断为高血压,6年前因乏力多次查静脉血糖30+mmo/L诊断为糖尿病。4年前不慎跌倒后腰椎、胸椎、肋骨等多处骨折,住院治疗时意外发现“双侧肾上腺占位”,住院期间反复出现血钾低,完善术前准备后经腹腔镜行左侧肾上腺肿瘤切除术,术后诊断AIMAH。2年前出现体重逐渐增加约20 kg。既往史、个人史、月经史、婚育史无特殊。家族史：母亲患有高血压,父亲患有糖尿病,兄弟姐妹身体健康。体格检查：血压：150/92 mm Hg,BMI 26.22 kg/m2,腰围 102 cm,颈后脂肪垫,腹部可见宽大紫纹。实验室相关检查详见表1。心电图：①窦性心律,心率 86次/min；②电轴不偏；③T波倒置。心脏B超：①室 间隔增厚；②左室舒张功能减低。妇科B超示绝经后子宫,子宫多发肌瘤声像；骨密度示骨量减少；肾上腺CT：右侧肾上腺占位(见图1E)。基因检测：由深圳华大临床检验中心完成,结果显示ARMC5基因chr16：31473286 NM-001105247.1：C.517＞T突变,因患者血皮质醇明显升高,1+年前再次行右侧肾上腺大部切除术,术后口服氢化可的松治疗,体重逐渐减轻约 10 kg。

4.4 病例4 患者,女,26岁,因“月经紊乱、体重增加4年”于2020年8月入院。既往史、个人史、家族史无特殊。月经史：13岁(4～5 d/28～30 d),近4年月经紊乱,末次月经2020年8月2日。体格检查：生命体征平稳,腰围89 cm,BMI 23.05 kg/m2,皮肤色泽未见异常,抽血部位瘀斑,毛发分布正常,腹壁及四肢毳毛稍多,满月脸,颈部脂肪垫,心肺腹、四肢查体未见异常。实验室相关检查详见表1。骨密度提示低于同年龄人；腹部B超、心脏B超、妇科B超、乳腺B超、甲状腺B超未见明显异常；肾上腺CT(见 图1F)：右侧肾上腺结合部结节(5 mm),左侧肾上腺内侧肢稍增粗。基因检测：由深圳华大临床检验中心完成,结果显示PRKAR1A基因chr17：66523965-66523970 NM_002734.3：C.709-16_709_11deTTATTT变异。完善 术前检查后经腹腔镜行右侧肾上腺切除术,术中见肾上腺上多发黑褐色结节样凸起,术后病理：病变符合色素性结节性肾上腺皮质增生；免疫组化：SyN+、Melan A+、a-inhibin+、CgA-、Ki67＜1%+；术后月经逐渐恢复正常,体重无变化。术后1+年半监测UFC再次升高,患者暂不同意行左侧肾上腺切除术,目前密切随访中。

图1 4例患者CT检查结果

表1 4例患者激素水平结果