食管癌患者术后病灶转移流行病学调查及相关危险因素分析

时冬梅 邵红刚

食管癌作为发生于食管上皮组织的肿瘤，是我国常见的恶性肿瘤之一，且食管癌的发病具有显著的地域性，如河北、河南、江苏、陕西等地为我国食管癌高发病率及高死亡率的地区[1]。据数据统计，在全球食管癌确诊患者中我国约占49%，是食管癌的高发国家，也是世界上食管癌高死亡率的国家之一[2]。目前针对食管癌的治疗方式主要包括手术治疗、化疗治疗及药物治疗，其中手术治疗仍为治疗食管癌的首选方式，尤其对早期或中期患者及时实施手术治疗可以达到最佳的治疗效果，但由于食管癌具有较高复发转移风险，因此部分治疗不及时或癌症晚期患者具有较高的复发率及死亡率[3]。虽然目前对治疗食管癌的技术不断发展，但对术后预防病灶转移的措施却相对缺乏，因此本研究通过对食管癌术后患者发生病灶转移进行流行病学调查，并分析其发生的相关因素，为减少术后病灶转移提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 调查对象 回顾性分析2018年8月至2019年7月我院确诊并行食管癌手术患者153例，按照其有无发生病灶转移分为转移组(n=75)与未转移组(n=78)。转移组中，男42例，女33例;年龄42～64岁，平均(54.87±9.62)岁;术前病变部位在胸上段21例，胸中段34例，胸下段20例；采用国际抗癌联盟(Union for International Cancer Control，UICC)分期标准[4]对食管癌患者进行病理分期，其中Ⅰ期12例，ⅡA期23例，ⅡB期22例，Ⅲ期18例。未转移组中，男47例，女31例；年龄43～63岁，平均(55.26±8.24)岁;术前病变部位在胸上段24例，胸中段36例，胸下段18例；病理分期Ⅰ期有15例，ⅡA期21例，ⅡB期26例，Ⅲ期16例。2组患者一般资料及病理分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)。所有纳入研究的患者取得知情权与选择权，自愿参与本研究的流行病学调查，且所有医护人员均对患者的临床资料及个人信息采取保密措施。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准：①年龄>40岁；②有完整的临床资料；③均有良好的沟通能力及基本认读能力，能够配合调查问卷的填写；④临床诊断后证实为术后病灶转移。

1.2.2 排除标准：①并发其他恶性肿瘤；②病理诊断不明确；③中途死亡；④临床资料不完整。

1.3 方法

1.3.1 流行病学调查：采用本院自拟的调查问卷对患者的一般资料进行调查，其内容包含以下方面：①个人资料，包括姓名、性别、年龄、身高、体重、学历水平、职业、家庭成员、初次发病时间、联系方式等；②饮食习惯，包括是否饮食辛辣食物、是否饮食生冷食物、是否饮食热烫食物、饮食是否规律、是否喜欢饮食硬质食物等；③生活习惯，包括排泄是否规律、有无经常运动、是否经常吸烟喝酒、是否有熬夜习惯等。

1.3.2 身体状况检测：要求患者术后每3个月定时到医院进行复查，于清晨空腹状态采取患者外周血5 ml，放入离心机中离心5 min，对血清中血管内皮生长因子-C(vascular endothelial growth factor，VEGF-C)、组织多肽特异抗原(tissue polypeptide specific antigen，TPS)水平含量采用酶联免疫吸附法进行检测；对来院复查的患者行CT检查，采用64排螺旋CT扫描机，设定参数分别为5 mm层厚、5 mm层距、120 kV电压、200 mA电流，扫描前要求患者屏气，从声带到上腹处依次扫描患者颈部、胸部食管部位，同时适当增加扫描时的层距及层厚，以获得准确有效的图像，最后经图像处理，观察患者病灶发生转移情况，并由两名具有丰富经历的影像科医生进行阅片。对发生病灶转移的患者通过电话联系等方式进行跟踪随访调查，了解患者的生存情况，随访时间截止到2021年7月。

1.4 观察指标 (1)统计纳入研究的153例患者中发生病灶转移的人数；(2)统计发生病灶转移的患者中各不同转移类型发生的比例，转移类型分为区域性病灶转移与远处转移，其中区域性病灶转移包括纵膈淋巴结转移、颈部淋巴结转移与腹腔淋巴结转移，远处转移分为肝转移、脑转移、骨转移及全身转移；(3)单因素分析影响食管癌术后患者病灶转移的相关因素；(4)多因素Logistic回归分析影响食管癌术后患者病灶转移的危险因素；(5)跟踪随访调查统计不同病灶转移类型对食管癌术后患者生存预后情况的影响。

1.5 统计学分析 应用SPSS 22.0统计软件，计数资料使用百分率(%)表示，采用χ2检验；采用多因素Logistic回归分析影响食管癌术后患者病灶转移的危险因素；采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线图，log-rank检验组间差异，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入研究患者发生病灶转移的人数 在153例食管癌术后患者中，共有75例(49.02%)患者发生了病灶转移，另78例(50.98%)患者无病灶转移迹象。

2.2 病灶转移患者转移类型调查 在75例发生病灶转移的患者中，发生纵膈淋巴结转移13例，颈部淋巴结转移及16例腹腔淋巴结转移17例，共46例(61.33%)患者发生区域淋巴结转移；而另有29例(38.67%)例患者发生远处转移，包括肝转移9例，脑转移8例，骨转移5例及全身转移7例。见表1。

表1 病灶转移患者转移部位分布

2.3 单因素分析影响食管癌术后患者病灶转移的相关因素 单因素分析显示分化程度、淋巴结转移个数、血清中VEGF-C及TPS水平是影响食管癌患者术后病灶转移的相关因素。见表2。

表2 单因素分析影响食管癌术后患者病灶转移的相关因素 例

2.4 不同病灶转移类型对患者生存率影响 相比于远处转移，区域病灶转移的2年死亡率明显较高(χ2=6.532，P=0.011)。见图1。

图1 不同病灶转移类型对生存情况的影响

2.5 Logistic回归分析影响食管癌患者术后病灶转移的危险因素 将食管癌术后患者发生病灶转移作为因变量，分化程度、淋巴结转移个数、VEGF-C及TPS水平作为因变量，应用Logistic回归模型分析后显示分化程度为中级以下、淋巴结转移个数>2枚、VEGF-C>8.52 μg/L、TPS>259.64 U/L是影响食管癌术后患者发生病灶转移的危险因素。见表3、4。

表3 多因素赋值表

表4 Logistic回归分析影响食管癌术后患者病灶转移的危险因素

3 讨论

现阶段即使采用根治性手术治疗食管癌，其预后期间也会出现病灶转移及复发现象，严重影响患者的生命质量[5]。目前对食管癌预后的主要措施有跟踪随访、定时复查等，但由于多数患者对术后病灶转移了解较少、复查不及时导致未及时发现病灶发生转移，从而产生较高的死亡率与复发率[6]。基于此情况本研究通过流行病学调查对食管癌术后患者病灶转移情况进行统计，并分析影响病灶转移的相关因素。

据本研究调查结果显示，在153例患者中共有75例(49.02%)患者在术后发生病灶转移情况，且病灶转移类型主要集中分为区域转移与远处转移，其中区域病灶转移共有患者46例(61.33%)，明显高于远处转移29例(38.67%)，与以往研究结果[7]基本一致。对于病灶在区域淋巴转移的原因分析显示，由于食管本身解剖学特点较为特殊，食管黏膜下层、食管肌层周围具有丰富的淋巴管，且每层间都具有相互联系的分支，没有明显的分割界限，因此食管癌病灶易通过交织分布的淋巴网向纵膈、颈部、腹腔等部位发生淋巴结转移[8]。病灶远处转移指癌细胞随着血道向身体其他部位进行转移，当病灶处侵入血管中，也会随着血液循环到达距原发病灶较远的器官处，进而不断分裂形成肝转移、骨转移或全身转移，且由于循环系统的复杂性，因此对远处转移的预测难度也较大[9]。本研究对不同病灶转移类型患者进行跟踪随访2年后显示，病灶部位发生区域转移的死亡率显著高于远处转移，分析其中原因显示可能为区域病灶转移通过淋巴网转移，因此速度较远处转移快，且淋巴管、淋巴结组成淋巴系统在体内主要起着免疫防御的功能，病灶发生转移抑制部分机体免疫功能，从而使机体发生感染的概率增大，造成死亡率的升高[10]。本研究跟踪随访时间过短或样本量过少导致，因此在下一步研究中应增加随访时间并扩大样本量，进一步分析不同病灶转移类型对食管癌术后患者生存情况的影响，使研究结果具有较高的严谨度与可信度[11]。

本研究通过对影响食管癌术后患者病灶转移的相关因素分析后发现，术前肿瘤分化程度较低、术后淋巴结转移个数过多、VEGF-C水平及TPS水平过高是影响病灶转移的危险因素(P<0.05)。肿瘤分化程度作为评估肿瘤恶性程度的重要指标，临床上根据肿瘤细胞分化水平不同将其分为低分化、中分化与高分化[12]。高分化的肿瘤细胞形态接近正常细胞，生长较为缓慢，因此恶性程度较低，而低分化肿瘤细胞具有周围组织的不成熟形态，分化程度较低，因此恶性程度较高，其分化程度与肿瘤恶性程度呈反比，且恶性程度越高则术后发生转移的概率越高，极大影响食管癌患者的预后生存[13]。此外术后淋巴结转移个数过多也是影响食管癌术后患者病灶转移的危险因素之一[14]。淋巴系统在机体内发挥着重要的防御功能，不仅可以清除体内外来异物还可以提示是否有微生物入侵，而早期肿瘤细胞通过淋巴网发生转移，导致淋巴系统防御功能逐渐下降，无法有效阻止病灶不断分化[15]。本研究还发现，TPS水平也是影响食管癌术后患者病灶转移的危险因素之一，当患者出现病灶转移现象，TPS水平也会相应的升高。在王荣春等[16]学者的研究中表明，TPS水平作为肿瘤细胞分泌的一种多肽抗原，可以反映肿瘤细胞在体内分化增殖情况，且其水平高低与病情发展程度具有密切联系，当食管癌术后患者发生病灶转移时，提示肿瘤细胞重新开始分化增殖，从而导致TPS水平出现异常升高现象。此外，VEGF-C作为食管癌术后患者病灶转移的危险因素之一，其水平的升高表示病灶出现转移或复发现象。据研究表明，由于食管癌属于实体肿瘤，因此其病灶转移依赖于血管形成，尤其当肿瘤直径>2 mm时则依赖于新生血管形成提供营养物质，而在新血管生成时会分泌各种血管生成因子，VEGF-C具有促进血管形成、诱导血管内皮细胞增殖分化、增加局部组织淋巴管形成等作用，参与病灶转移并为病灶转移提供基础，因此VEGF-C水平升高提示病灶通过淋巴转移，引发血管内皮细胞不断增殖[17]。

综上所述，食管癌术后患者进行定时复查是提高食管癌预后的主要方式，通过及时进行血清中VEGF-C及TPS水平检测评估是否发生病灶转移，同时重视食管癌高发区域的流行病学调查工作，对早期食管癌采取相应治疗措施，提高治疗及预后效果。