基于关联规则分析肿瘤患者帕博利珠单抗联合用药特征

孙晓利 白万军 冯晓杰 刘红 高书萍 杜文力 冯锐

程序性细胞死亡受体(programmed cell death-1,PD-1)与程序性细胞死亡配体(programmed cell death ligand-1,PD-L1)构成的信号通路成为了药物作用靶点，肿瘤细胞可以过量表达PD-L1，而PD-L1与PD-1的结合会阻碍细胞毒T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，促进肿瘤的免疫逃逸。帕博利珠单抗通过与活化T细胞表面的PD-1受体结合，阻断肿瘤细胞表达的PD-L1与PD-1的结合，从而恢复机体T淋巴细胞对癌细胞的杀伤功能，促进癌细胞的凋亡[1]。本文通过对使用帕博利珠单抗患者的基本情况，不良反应进行统计，了解帕博利珠单抗合并用药特征，以期望对临床合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 利用河北医科大学第四医院(本部)的医院信息系统(HIS)查询从2020年1月至2021年8月使用帕博利珠单抗的患者，将患者的基本信息、适应证、用法用量、与药物的联用情况及用药后的不良反应收录在EXCEL中。

1.2 方法 使用EXCEL软件收录患者数据信息，利用Clementine 12.0软件进行Apriori分析，探究患者使用帕博利珠抗与其他药物联用之间的关系。根据《中国药典》(2015版)对医嘱用药进行规范化处理，本文中均使用药物的化学名，为便于统计，将所有药品纳入合并用药信息统一标准，即将化学成分相同但剂型不同的药品划分为一种药物。如紫杉醇白蛋白注射液，紫杉醇脂质体，为便于统计，均称其为紫杉醇[2]。

2 结果

2.1 帕博利珠单抗患者的基本情况 在本次数据统计中，共统计患者179例，收录410例次患者数据，其中男性患者74.86%，女性患者占25.14%。179例患者平均年龄60岁；年龄分布在60～69岁的患者占44.69%；肺癌患者81例，占总数的45.25%；食管癌29例，占总数的16.20%；肝癌患者11例，占总数的6.15%。见表1。

表1 179例患者帕博利珠单抗患者基本情况

2.2 医嘱规范性 本次统计179例患者共使用帕博利珠单抗410例次，根据帕博利珠单抗注射液说明书提示，溶媒为0.9%氯化钠注射液或5%的葡萄糖注射液，制备最终浓度应为1～10 mg/ml的稀释液，输注时间应>30 min。本次统计中使用溶媒均为0.9%氯化钠注射液，410例次的帕博利珠单抗使用中，有406例次的单抗药物浓度为1～2 mg/ml，有4例患者输注时浓度不合理，仅为0.8 mg/ml。410例次帕博利珠单抗在输注前后都有冲管操作，冲管率为100%。

2.3 不良反应 本次统计使用帕博利珠单抗179例患者中，有4例病历中描述出现了帕博利珠单抗相关不良反应，主要表现为免疫相关性甲状腺炎、免疫相关性肺炎，继发性肾上腺皮质功能减退，皮疹、瘙痒，无力、血压降低。见表2。

表2 帕博利珠单抗治疗期间出现的不良反应

2.4 与化疗药联用情况 本次统计中，帕博利珠单抗无联合用药186例次，占45.37%。帕博利珠单抗与静脉输注化疗药，包括紫杉醇、顺铂、卡铂、洛铂、奥沙利铂、培美曲塞、吉西他滨、多西他赛、氟尿嘧啶、伊立替康，依托泊苷等11种联用179例次，占43.66%；与口服靶向药物包括仑伐替尼、安罗替尼、克唑替尼、吉非替尼、阿帕替尼、阿昔替尼等6种联用32例；与口服靶向药物和化疗药联用8例。见表3。

表3 病患使用帕博利珠单抗联合用药情况表

2.5 Apriori关联规则

2.5.1 帕博利珠单抗合并使用药物支持度：本次统计考察了使用频次前二十的合并使用药物。410例次合并帕博利珠单抗使用的药物中，支持度大于20%的为苯海拉明、维生素B6、地塞米松、雷贝拉唑、紫杉醇、肝素、甲氧氯普安、甲磺酸多拉司琼，其中苯海拉明的支持度最高，支持度54.60%。见表4。

表4 帕博利珠单抗合并使用药物支持度情况

2.5.2 帕博利珠单抗合并使用化疗药物支持度关联分析：采用 Clementine 12.0软件建立关联规则，分析化疗患者使用帕博利珠单抗的联合用药情况，将最小支持度设置为 2.0%，最小置信度设置为 10.0%，得到关联规则。帕博利珠单抗联合化疗方案最常用的是紫杉醇+铂类药物，支持度均为49.14%。见表5。

表5 帕博利珠单抗联用化疗药关联规则表

2.5.3 帕博利珠单抗合并多种药物关联规则：采用 Clementine 12.0软件建立关联规则，分析化疗患者使用帕博利珠单抗的合并多种药物用药情况，将最小支持度设置为10.0%，最小置信度设置为60.0%，提升度>1。410份病历中，除去传统化疗药，与帕博利珠单抗联用两种药品支持度最高的是维生素B6+苯海拉明和维生素B6+地塞米松(支持度为38.44%)，联用两种药品关联规则见表6。联用三种药品支持度最高的是地塞米松+苯海拉明+维生素B6(支持度为31.38%)。帕博利珠单抗合并网络关联图中线段粗细表示两种药物同时使用是否密切，线段越粗，表示该药物同时出现的可能性越大。见表6、7，图1。

图1 帕博利珠单抗合并多种用药网络关联图

表6 帕博利珠单抗联用两种药品关联规则表

3 讨论

帕博利珠单抗为PD-1免疫检查点抑制剂，我国批准的帕博利珠单抗适应证：用于一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗；联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗EGFR和ALK阴性的转移非鳞状非小细胞肺癌，单药治疗TPS≥1%非小细胞肺癌的一线治疗，联合卡铂和紫杉醇用于鳞状非小细胞肺癌的一线治疗；帕博利珠单抗单药二线治疗食管癌。本调查结果显示，约35.2%的患者存在超药品说明书适应证用药。虽然FDA已获批适应证有黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、典型性霍奇金淋巴瘤，结肠癌等12种瘤种。但超药品说明书要有合理的医学证据支持且经医院相关部门批准备案，并充分尊重患者知情同意，同时做好药物监测及跟踪观察。帕博利珠单抗在临床可以单药使用，也可以同步化疗，既往使用化疗药物可能会影响人体免疫功能，可能会对帕博利珠单抗导致严重ADR结果有一定影响。

表7 帕博利珠单抗联用三种药品关联规则表

帕博利珠单抗为高选择性的人源化抗PD-1单克隆抗体，能阻断PD-1/PD-L1 相互作用，激活T淋巴细胞使其能够继续杀伤肿瘤细胞，但由于肿瘤抗原与自身抗原之间潜在的交叉反应，低选择性过度激活的免疫系统可能会通过多种方式诱导自身免疫性炎性，在提高T细胞免疫应答的同时也可能会导致机体免疫过度而出现免疫相关不良事件[3,4]。免疫相关性肺炎的发生可能与巨噬细胞和效应T细胞之间的PD-1/PD-L1信号通路被阻断，效应T细胞过度活化而引起肺损伤等有关[5]。免疫相关性毒性反应通常会累及全身多个系统，影响范围广，有时可出现严重的不良反应，必须引起临床医生的重视。本次调查统计到帕博利珠单抗引起免疫相关甲状腺炎合并免疫相关性肺炎1例。免疫相关性甲状腺炎在接受帕博利珠单抗治疗的癌症患者中很常见，可逆或不可逆破坏性甲状腺炎和明显的甲状腺功能减退是最常见的临床表现[6]。建议临床医生在患者使用单抗前应检查甲状腺功能，并每4～6周进行一次甲状腺功能检查，随时监测甲状腺功能[7]。

PD-1抑制剂与传统化学药物相互作用的理解不同，故临床中对其联合应用顺序呈现出不同意见[8]。在联合应用方面，抗PD-1治疗可以增强对化疗的正向免疫调节作用又能抑制化疗对机体的负向免疫调节抑制，故PD-1抑制剂联合化疗是一种可行的治疗方式[9]。在本次调查中，帕博利珠单抗无联合用药(186例，45.37%)和联合化疗(179例， 43.66%)占多数，联合口服靶向药物治疗共40例，但与EGFR抑制剂联合应用时需谨慎，有可能增加间质性肺炎的不良反应发生的风险[10]。免疫联合抗血管生成治疗具有协同增效作用[11]，本次统计的与抗VEGF药物联用共1例，占0.24%。帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗可用于治疗局部晚期或出现耐药的HER-2阳性乳腺癌晚期患者，对于PD-L1阳性并且高度间质淋巴细胞浸润的患者，疗效显著且安全[12]，本文统计的帕博利珠单抗与曲妥珠单抗联用共2例,占0.49%。帕博利珠单抗联合仑伐替尼一线治疗肝癌在Ⅰb期研究中也初步显示出较好的安全性和疗效，2019年ESMO报道了该研究的最新结果，67例患者ORR为 46.3%，mPFS和mOS分别为9.7个月和20.4个月[13]。阿昔替尼为激酶抑制剂，用于治疗肾细胞癌，帕博利珠单抗联合阿昔替尼联合用药用于治疗肾癌。与传统化疗方案联合应用，最常用的是紫杉醇+铂类药物，有研究报道帕博利珠单抗联合卡铂、白蛋白紫杉醇三联方案治疗NSCLC的ORR为51.28%，有显著疗效，且安全性可控[14]。本品联合卡铂、紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗，批准的用法用量均为帕博利珠单抗200 mg，每3周给药1次，如果与化疗药在同一天联用时，应先给予帕博利珠单抗[15]。

由于肿瘤治疗中合并使用用药种类多，分析结果发现，帕博利珠单抗常与镇吐药(甲磺酸多拉司琼、昂丹司琼、托烷司琼、帕洛诺司琼、甲氧氯普安)、抗过敏药(苯海拉明)、糖皮质激素类(地塞米松、氢化泼尼松)、质子泵抑制剂(雷贝拉唑、艾司奥美拉唑)、营养支持药(醋酸钠林格注射液、复方氨基酸、维生素B6、维生素C)、中药类(升血调元颗粒)药物合用。其中，化疗患者中，联合应用最多的为止吐药、抑制胃酸分泌药最多，与苯海拉明、维生素B6、地塞米松、雷贝拉唑、甲氧氯普安、甲磺酸多拉司琼联用支持度最高。为防止发生化疗严重的过敏反应，治疗前给予地塞米松和苯海拉明，此类药物可有效减少因化疗产生的恶心、呕吐等不良反应的发生。如地塞米松抑制中枢前列腺素的合成、减弱其介导的炎性反应相关，或者与其影响中枢 5-HT 的代谢有关，地塞米松单用或与其他药物联合使用能降低 CINV 的发生率，且其抗呕吐作用强于抗恶心作用，故对于呕吐明显的患者推荐与其他止吐药物联合使用[16-19]。甲磺酸多拉司琼能够迅速缓解肿瘤患者化疗后的恶心、呕吐症状，安全性高。在化疗方案中地塞米松磷酸钠、甲磺酸多拉司琼及质子泵抑制剂等联合应用，用于预防、缓解化疗产生的恶心、呕吐等不良反应[20，21]。5-HT3是与CINV关系最为密切的神经递质之一，因此5-HT3受体拮抗剂是目前临床应用最广的止吐药，临床上常见的5-HT3受体拮抗剂为昂丹司琼、托烷司琼、多拉司琼及帕洛诺司琼[22-25]。

本次统计样本量较小，在深入挖掘帕博利珠单抗联用药物合理性时，需进一步基于单药的安全性和有效性数据进行适当的联合用药剂量的探索以初步评价联合用药的安全性，有效性、合理性，以不良反应发生率来考虑联合用药顺序方法有待进一步研究证实。