沙库巴曲缬沙坦治疗老年扩张型心肌病继发慢性心力衰竭的效果研究

刘魁智，朱自强，谢思远，王豪

（郑州市第七人民医院/郑州市心血管病医院/南方医科大学附属河南心血管病医院，河南 郑州 450016）

扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM）是左心室或双心室扩大伴收缩功能障碍的原发性心肌疾病，心室不断扩大导致心脏收缩功能降低，进而诱发慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF），因此临床治疗时以抑制心力衰竭为主要目标[1]。血管紧张素受体拮抗剂（Angiotensin receptor antagonist，ARB）是临床治疗该疾病的常用药物，通过拮抗血管紧张素Ⅱ受体，抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensionaldosterone system，RAAS）的过度激活，进而达到治疗效果[2]。心室重构在DCM 继发CHF 占据重要地位，也成为该类患者死亡的危险因素，但缬沙坦为ARB 类药物，难以有效抑制心室重构[3]。沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥）由抑制脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于RAAS 系统的缬沙坦组成的复方制剂，具有抑制心室重构的作用[4]。故本研究旨在探讨沙库巴曲缬沙坦治疗老年DCM 继发CHF患者的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

以2018 年9 月—2020 年12 月 我 院 收 治 的123 例老年DCM 继发CHF 患者作为研究对象。纳入标准：①符合DCM 的诊断标准[5]；②伴有CHF[6]；③年龄＞65 岁。排除标准：①对沙库巴曲缬沙坦及其他药物过敏者；②有同类药物服用史；③难以遵医嘱用药者。按照随机数字表法分为A组（62 例）和B 组（61 例）。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审批通过，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法

A 组给予沙库巴曲缬沙坦片（诺欣妥，瑞士诺华制药有限公司，注册证号H20170344，规格：100 mg）治疗，起始为50 mg/次，2 次/d。B 组给予缬沙坦分散片（缬欣，桂林华信制药有限公司，国药准字H20080820，规格：80 mg/片）治疗，口服，80 mg/次，1 次/d。两组均持续用药6 个月。

1.3 观察指标

①心功能指标：于治疗前及治疗结束后，使用彩色多普勒超声诊断仪（Philips iE Elites）检测左心室舒张末期内径（left ventricular internal diameter in diastole，LVEDD）、左 心 室 射 血 分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）；并测试六分钟步行试验（six-minute walking test，6MWD）；抽取5 ml 静脉血检测氨基末端pro 脑钠 肽（amino-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）水平。②炎性因子水平：于治疗前以及治疗结束后，采用ELISA 法检测肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白 细 胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、超敏C-反应蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），白细胞介素-4（Interleukin-6，IL-4）。③心室重构相关蛋白表达水平：于治疗前以及治疗结束后，采用ELISA 检测血浆嗜铬粒蛋白A（chromogranina，CgA）、骨桥蛋白（Osteopontin，OPN）。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组心功能指标比较

治疗结束后，A 组LVEF 高于B 组，6MWD远 于B 组，LVEDD 和NT-proBNP 低 于B 组（P＜0.05），见表1。

表1 两组心功能指标比较（±s）

表1 两组心功能指标比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数LVEF（%）LVEDD（mm）NT-proBNP（ng/L）6MWD（m）治疗前 治疗结束后 治疗前 治疗结束后 治疗前 治疗结束后 治疗前 治疗结束后A 组 62 34.91±4.31 40.21±4.24*57.91±3.45 43.22±5.17*4113.20±405.13 1041.31±187.22*111.01±54.11 199.32±56.01*B 组 61 35.20±3.61 36.01±8.2*58.05±3.24 50.56±5.64*4076.33±443.26 1828.34±203.07*108.01±52.03 162.01±57.23*t 值 0.405 3.560 0.232 5.471 0.481 22.338 0.313 3.653 P 值 0.686 0.001 0.817 ＜0.001 0.631 ＜0.001 0.754 ＜0.001

2.2 两组炎性因子水平比较

治疗结束后，A 组Hs-CRP、IL-6、TNF-α 均低于B 组，IL-4 高于B 组（P＜0.05），见表2。

表2 两组炎性因子水平比较（±s）

表2 两组炎性因子水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

组别 例数Hs-CRP（mg/L）IL-4（ng/L）IL-6（ng/L）TNF-α（ng/L）治疗前 治疗结束后 治疗前 治疗结束后 治疗前 治疗结束后 治疗前 治疗结束后A 组 62 35.45±4.67 13.69±4.36*36.55±1.78 52.16±1.98*140.23±20.11 70.56±12.98*1.39±0.21 1.01±0.11*B 组 61 35.43±4.78 19.56±4.52*36.66±1.80 42.85±1.84*140.56±20.79 98.98±17.82*1.40±0.20 1.36±0.19*t 值 0.023 7.329 0.341 27.019 0.089 10.097 0.270 12.476 P 值 0.981 0.000 0.734 0.000 0.929 0.000 0.787 0.000

2.3 两组心室重构相关蛋白表达水平比较

治疗结束后，A 组CgA、OPN 均低于B 组（P＜0.05），见表3。

表3 两组心室重构相关蛋白表达水平比较（±s）

表3 两组心室重构相关蛋白表达水平比较（±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05

CgA（mg/L）OPN（ng/ml）治疗前 治疗结束后 治疗前 治疗结束后A 组 62 327.64±104.34 163.54±51.94*194.67±34.27 137.64±16.54*B 组 61 332.41±102.94 220.67±64.31*195.64±33.84 153.94±21.34*t 值 0.255 5.415 0.158 4.730 P 值 0.799 0.000 0.875 0.000组别 例数

3 讨论

3.1 心功能分析

本研究中A 组治疗结束后LVEF 高于B 组，6MWD 远 于B 组，LVEDD 和NT-proBNP 低 于B 组（P＜0.05），说明沙库巴曲缬沙坦可更好地促进患者心功能恢复。分析认为：沙库巴曲缬沙坦是由沙库巴曲和缬沙坦组成的配方制剂，沙库巴曲进入体内后形成具有活性的脑啡肽酶抑制剂（enkephalinase inhibitors，NEPI），进而抑制机体内的脑啡肽酶（epienkephalinase，NEP），降低RAAS 系统的释放，促进心功能恢复；缬沙坦可对血管紧张素Ⅱ（Angiotensin II，Ang Ⅱ）受体进行阻断，抑制缩血管作用，促进血管舒张，减轻心室负荷，进而降低LVEDD，促进心功能恢复[7]。而将两种药物联合使用在抑制NEP 和内皮素（endothelin，ET）的同时，还可提高利钠肽的活性，可更好地发挥其排钠利尿、舒张血管等作用，进而可促进患者心功能恢复。

3.2 炎症因子水平分析

本研究结果显示，治疗结束后，A 组Hs-CRP、IL-6、TNF-α 均 低 于B 组，IL-4 高 于B 组（P＜0.05），说明沙库巴曲缬沙坦可调节患者炎症水平，可能原因是感染是DCM 继发CHF 的主要发病原因，患者在各种炎性因子的慢性刺激下，产生大量炎症介质。沙库巴曲缬沙坦由ARNI组成，可升高NEP 和Ang Ⅱ水平，而缬沙坦属RAAs中血管紧张素1 型受体的阻断剂，不仅可抑制Ang1，还能使NEP 水平进一步提高[8]。张净[9]在研究中表明，两种制剂联合使用时，其作用较单纯应用缬沙坦效果更明显，并且当该药物运用到最大给药浓度时，可起到完全抑制Ang Ⅱ的作用，更好地抑制心室重构，减轻心衰症状，从而达到调节炎症水平的目的。

3.3 心室重构相关蛋白表达水平分析

本研究中A组CgA、OPN均低于B组（P＜0.05），说明沙库巴曲缬沙坦可抑制患者心室重构。CgA是一个48 kD 的酸性、亲水性分泌蛋白，CHF 患者CgA 水平增高，其增加幅度与心力衰竭严重程度相关；OPN 不仅可对细胞活性产生影响，还可调节基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs），以及促进成纤维细胞的增殖分化，在损伤修复过程中发挥重要作用。沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲与缬沙坦以1∶1 比例构成的药物，沙库巴曲可在肝酶作用下代谢成有活性的脑啡肽酶抑制剂LBQ657，抑制脑啡肽生成，减少脑啡肽对利钠肽的降解作用，使利钠肽发挥扩张血管、降低心脏前后负荷、抑制心肌肥厚，从而抑制心室重构；而缬沙坦可抑制RAAS，发挥排钠、利尿等多种作用，进一步抑制心室重构，形成复方制剂可更好地发挥抑制心室重构的作用[10]。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦通过抑制老年DCM 继发CHF 患者心室重构，减轻炎症水平，进而促进心功能恢复。