聚合物药用辅料TPGS的优势及其在医药方面的研究进展

叶 超，刘俊业，范红艳

(吉林医药学院药理学教研室，吉林 吉林 132013)

聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯(D-α-tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate，TPGS)由维生素E琥珀酸酯的羧基端与聚乙二醇(PEG)1000的羟基端酯化而成，是一种经美国食品药品管理局批准的可应用于静脉注射、口服和皮肤等给药方式的安全聚合物药用辅料。当TPGS在溶剂中达到临界胶束浓度时能组装成纳米粒作为载体基质装载各种类型的药物[1]。TPGS可以和药物结合制成多种剂型，包括TPGS聚合纳米粒、TPGS聚合物胶束、TPGS纳米脂质体和TPGS的聚合物-药物偶联物等[2]。这些剂型的药物能够充分改良游离型药物在体内吸收、分布、代谢和排泄的过程，并且可以解决传统药物载体稳定性差、载药量低、细胞摄取率低，药物释放过快、血液循环时间短和生物利用度低等问题[3]，能够实现持续、稳定、靶向给药以及克服多重药耐药。因此TPGS在医药领域的研究中应用广泛[4]。

1 TPGS作为辅料的优势

研究发现，TPGS除了拥有PEG可以延长药物在体内循环的时间与血浆半衰期、提高药物的细胞摄取率等优势外，作为聚合物药用辅料在药物的传递过程中还具有如下独特的优点。

1.1 提高药物包封率与稳定性

与其他表面活性剂相比，TPGS可以更有效地提高药物的包封率和细胞摄取率。并且，由于TPGS分子结构中包含具有抗氧化作用的维生素E结构，使其更有利于增加制剂的稳定性。Mu等[5]设计了一种载有紫杉醇的PLGA纳米球。通过与传统载有紫杉醇的聚乙烯醇载体相比，TPGS作为乳化剂能够显著提高药物在PLGA纳米球中的包封率与细胞摄取率。宋婷婷等[6]采用薄膜分散法制备地榆皂苷Ⅰ长循环TPGS包衣脂质体，结果表明，与游离地榆皂苷Ⅰ溶液相比，TPGS修饰的地榆皂苷Ⅰ长循环脂质体的载药量与稳定性均明显提高。Davis等[7]用聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物(Pluronic-F127)和TPGS制备了TPGS/Pluronic F127纳米载体，该载体能显著提高姜黄素的包封率、稳定性和溶解度。

1.2 提高药物靶向性和生物利用度

TPGS可用于制备前药，提高药物的靶向性和生物利用度。近年来，有研究者利用TPGS分子中的羧基与难溶性药物进行反应，合成TPGS聚合物-药物偶联物。该复合纳米载体被转运到靶点后，经体内代谢，药物从载体上释放下来，作用在相应的靶点上，发挥药效[8-9]。游宠昭等[10]设计一种将抗肿瘤药物阿霉素(DOX)连接到TPGS上的pH敏感型前药TPGS-CH=N-DOX，该结构在弱碱性环境中稳定存在，在酸性环境中迅速降解。与PEG化的脂质混合后可提高载药量与生物利用度，延长药物在血液中循环时间与靶向转运。Mi等[11]将TPGS与抗癌药物顺铂偶联制成TPGS的聚合物——顺铂偶联胶束，该胶束提高了顺铂的药效，同时还降低了其在肿瘤细胞中的毒副作用。Jin等[12]采用薄膜分散法制备了负载布林唑胺(Brz)的TPGS纳米脂质体(T-LPs/Brz)。结果表明，与正常布林唑胺脂质体(LPs/Brz)相比，T-LPs/Brz表现出明显的缓释作用。除此之外，T-LPs/Brz还增强了Brz的跨角膜转运，增加了药物的吸收。

1.3 抑制P糖蛋白

P糖蛋白(permeability glycoprotein，P-gp)是一种依赖ATP的跨膜糖蛋白，具有外排“药泵”的功能。在ATP提供能量的前提下，P-gp作为载体能够逆浓度梯度将细胞内的药物转运到细胞外，降低药物在细胞内的浓度，其过度表达是癌细胞获得耐药性的重要因素。因此，抑制P-gp活性有可能提高产生多重耐药肿瘤的抗癌药物药效[13-14]。Dintaman等[15]证实了TPGS是一个有效的P-gp抑制剂，在使用较低浓度的TPGS即可与P-gp相互作用，发挥阻止P-gp介导的药物耐药和转运的作用。该作者还使用NIH3T3细胞和人类MDRIcDNA转染的NIH3T3细胞(G185)对多种抗癌药物的细胞毒性进行考察。结果表明，G185细胞抵抗抗癌药物的细胞毒性远高于NIH3T3细胞，即加入TPGS可以明显提高抗癌药物对存在P-gp的G185细胞的细胞毒性，而不存在P-gp的NIH3T3细胞没有影响。

2 TPGS在医药方面的应用

2.1 TPGS在青光眼治疗中的应用

目前临床上治疗眼部疾病最常用的剂型是滴眼液，但其有从眼表面流失快、吸收时间短、生物利用度低等缺点。TPGS纳米粒、胶束、脂质体等新型给药系统能够明显地提高药物在眼部的生物利用率，降低药物的不良反应，在临床上具有良好的应用前景。

姜黄素是从植物中提取的一种天然产物，具有良好的抗炎、抗氧化等特性[16]，但因其不溶于水和生物利用率低等因素限制其在临床中的应用。Davis等[7]制备姜黄素-TPGS/Pluronic F127纳米药粒，提高了姜黄素的水溶性和生物利用度，并通过细胞和动物实验显示姜黄素-TPGS/Pluronic F127纳米药粒能够减少谷氨酸和缺氧诱导的视网膜细胞损伤，具有保护视网膜神经节细胞的作用。Jin等[12]采用薄膜分散法制备了负载Brz的TPGS纳米脂质体，发现TPGS修饰纳米脂质体可以增强Brz的跨角膜转运，延长Brz在角膜停留的时间，是治疗青光眼一种较有前途的眼部递送载体。药效学研究表明，给药后T-LPs/Brz保持有效眼压从3 h提升至11 h，而Brz-Sus和LPs/Brz则分别从3 h提升至6 h和8 h。初步安全性评价表明T-LPs/Brz无明显副作用，具体来说没有角膜损伤和眼睛刺激，比Brz单纯给药有更好的效果。

2.2 TPGS在癌症治疗中的应用

甘草次酸(glycyrrhetinic acid，GA)是甘草中的主要有效成分，在肝细胞中有较多的GA结合位点，因此GA具有较高的亲和性[17]，可作为配体加入。Zhu等[18]初步研究了用TPGS制备的GA聚合物胶束(TGA PMs)可以促进依托泊苷向肝癌细胞传递。同时，TPGS作为P-gp抑制剂，可以逆转肝癌细胞的多药耐药性。研究结果显示，TGA PMs在肿瘤部位表现出较高的细胞摄取和选择性聚集，表明TGA PMs具有良好的肿瘤靶向性，可以提高药物在肿瘤细胞的浓度，能够更有效的杀死肿瘤细胞，实验表明TGA PMs有作为靶向药物传递系统用于肝癌治疗的潜力。

多项研究表明，与正常细胞相比，肿瘤细胞内转铁蛋白受体表达明显升高[19-20]，因此转铁蛋白受体的表达程度与肿瘤的分级和分期密切相关[21]。多西他赛又称多烯紫杉醇，能够破坏肿瘤细胞的有丝分裂，从而发挥抗肿瘤作用[22]。吐温80是常用的增溶剂，但其静脉给药后容易引起严重过敏、神经毒性等不良反应[23]。而TPGS作为增溶剂安全无毒，同时具备较小的粒径与较高的药物封装率，可以提高药物的释放速度[24]，是非常优秀的药物载体辅料。Poornima等[25]利用TPGS制备了负载多烯紫杉醇的TPGS(TPGS-chitosan)纳米粒子转铁蛋白。体外实验表明，多西他赛转铁蛋白受体TPGS-壳聚糖纳米粒明显增强细胞摄取率和细胞毒性，可以较好地改善临床应用的药代动力学。

槲皮素具有较好的抗癌作用，但同样因其生物利用度低、水溶性差、半衰期短等问题，使其在临床使用上受到了限制。Dajas等[26]用槲皮素与TPGS为共稳定剂制成纳米悬浮液，证明该纳米悬浮液可以有效地逆转p-gp过度表达的人乳腺癌细胞，抵抗乳腺癌细胞所产生的多药耐药性，提高药物到达乳腺癌细胞的药量，提高药物的生物利用度，具有一定的开发前景。

丹参酮ⅡA(Tanshinone ⅡA，TAN)在治疗肝癌、胃癌和乳腺癌方面有显著疗效[27]，但因其高脂性、低细胞摄取和低生物利用度等特点，在抗癌治疗中的临床应用较少。为了提高TAN的抗癌效果和生物利用度，Zhang等[28]开发了由TPGS-g-PLGA共聚物和Pluronic F68组成的混合胶束系统。采用中心复合设计/响应面法优化的薄膜水合技术，将TAN封装在TPGS-g-PLGA/Pluronic F68混合胶束中。研究表明，TAN负载的混合胶束高度稳定，并在体外实现了药物的持续释放。与游离TAN相比，TAN混合胶束对人肝癌HepG2细胞具有更高的细胞毒性和促凋亡作用。TAN胶束对促凋亡作用的显著增强可通过增加染色体凝聚、线粒体膜电位缺失、细胞凋亡以及胱天蛋白酶-3和多腺苷二磷酸核糖聚合酶的断裂来证明。此外，药代动力学研究表明，TAN混合胶束显著延长了大鼠体内的循环时间，并提高了TAN的生物利用度。这些结果表明，负载TAN的TPGS-g-PLGA/F68混合胶束是一种有效治疗癌症的方法，对于应用于临床有巨大的潜力。

柚皮素(naringenin，NAR)是一种类黄酮，主要存在于柑橘类水果中，具有广泛的药理特性。然而，尽管NAR具有极大的治疗潜力，但由于其水溶性低、跨生物膜转运效率低，导致肿瘤部位的生物利用度低，其临床应用受到阻碍。Rajamani等[29]将TPGS作为共稳定剂通过高压均质方法制备柚皮素纳米悬浮液(NARNS)，随后进一步评估了TPGS包被的NARNS逆转过度表达P-gp的MCF-7人乳腺癌细胞系和动物模型耐药性的能力。MTT结果显示NARNS对MCF-7细胞的细胞毒作用高于游离NAR。经NARNS治疗后，肿瘤诱导小鼠的寿命显著延长，癌细胞数量和肿瘤重量显著减少。

综上所述，TPGS作为新型药用辅料兼具安全无毒，提高药物的包封率、稳定性、生物利用度和靶向性等特性，倍受国内外医药研究者的青睐。但国内对该方面的研究相对迟缓，大多数仍处于临床前的基础研究阶段。因此，加强TPGS在医药方面的深入研究与探索，使其尽早应用在医药领域是目前亟待解决的问题。未来TPGS在临床上会有着越来越广泛的应用。