替加环素鞘内注射治疗广泛耐药鲍曼不动杆菌颅内感染1例

徐 冲，郭黎黎

(1.吉林省神经精神病医院药剂科，吉林 四平 136000；2.四平市平西乡卫生院药剂科，吉林 四平 136099)

开颅手术术后颅内感染是严重、常见的并发症之一。清洁手术术后颅内感染的发生率在2.6%～5%，术后颅内感染患者分离革兰阴性病原菌中以鲍曼不动杆菌的分离率较高[1-2]。广泛耐药鲍曼不动杆菌(Extensively Drug Resistant A.baumannii，XDRAB)是指仅对1～2种潜在有抗不动杆菌活性的药物，主要指替加环素和/或多黏菌素敏感的菌株[3]。由于血-脑屏障的存在，使得很多抗菌药物难以进入脑脊液循环，敏感药物透过率低，颅内感染XDRAB给临床治疗带来了严峻挑战。本研究通过分析临床药师参与的1例颅内感染XDRAB患者抗菌药物治疗方案的制定过程，为临床提供参考。

1 病例简介

患者，男性，59岁，身高176 cm，体重72 kg，以“左侧肢体活动障碍3 d”于2019年5月28日入院。患者3 d前晨起时肢体活动障碍，伴大小便失禁，无恶心呕吐。头CT示右侧基底节区脑出血。既往史：高血压病史4年，未系统服用药物治疗，血压控制不佳；1年前于外院诊断为肾功能不全(代偿期)。否认其他疾病史。入院查体：体温36.9 ℃，脉搏105次/min，呼吸19次/min，血压189/100 mmHg(1 mmHg=133.3 Pa)。双侧瞳孔等大同圆，光反射存在，双肺呼吸音粗糙，未闻及干湿啰音。左侧babinski征阳性。辅助检查，血常规：白细胞16.82×109/L，中性粒细胞百分比91.3%；生化：降钙素原0.16 μg/L，谷草转氨酶49.34 U/L，谷丙转氨酶39 U/L，尿素氮8.74 mmol/L，血肌酐148.6 μmol/L，血红蛋白106.0 g/L。头部MRI：颅内出血量较前明显增多。入院诊断：①右侧基底节区脑出血；②慢性肾功能不全；③高血压病3级(极高危险组)。

患者入院后行脑血肿清除术，术后第4日患者突发高热，体温波动于38.5～39 ℃之间，给予患者腰穿并置管引流。脑脊液检查示：脑脊液黄色、浑浊，压力220 mmH2O(1 mmH2O=9.81 Pa)，潘氏试验(++)，白细胞2.5×109/L，氯化物101.8 mmol/L，葡萄糖0.25 mmol/L，蛋白3.9 g/L。血常规：白细胞16.35×109/L，中性粒细胞百分比92.8%，降钙素原12.25 μg/L。

2 分析讨论

患者术后第4日突发高热，脑脊液呈黄色、浑浊，白细胞升高，高度怀疑颅内感染，应尽早给予经验性抗感染治疗。经验性予患者万古霉素联合美罗培南抗感染治疗，尽可能覆盖到可能致病菌。但患者用药后症状不断加重，多次脑脊液培养及药敏结果均显示为XDRAB。根据目前专家共识[3-4]推荐的XDRAB联合用药方案包括以多黏菌素/舒巴坦及其复合制剂/替加环素为基础的联合治疗方案。考虑到患者存在慢性肾功能不全，多黏菌素对肾脏损害较大且较常见，暂不予优先考虑。患者脑脊液药敏显示替加环素敏感。医院2018年细菌耐药监测数据显示：鲍曼不动杆菌对替加环素的耐药率为3.7%，故为患者选择以替加环素为基础的联合用药方案。舒巴坦可以通过结合不动杆菌中的PBP-2直接发挥杀菌活性，可作为治疗鲍曼不动杆菌感染的推荐药物[5]。Falagas等[6]的研究及抗菌药物超说明书用法专家共识[7]均表明，替加环素高剂量组(100 mg)有效率高且未观察到不良反应随剂量增加而上升。药师建议予患者高剂量注射替加环素(100 mg，12 h一次)联合头孢哌酮钠舒巴坦钠(3.0 g，8 h一次)治疗。患者给予足量静脉敏感抗生素治疗效果不佳，用药后临床症状未缓解，药师考虑原因为血脑屏障的因素。替加环素的血脑屏障透过率仅为11%[8]，由于其组织分布广泛，血药浓度低、穿透血-脑屏障能力较差，对于XDRAB所致颅内感染，在脑脊液中不能达到MIC的浓度要求[9]。

鞘内注射是在蛛网膜下腔中由腰穿注入药物,使脑脊液中药物弥散,血药浓度提高，腰穿鞘内注射抗生素不需要透过血脑屏障,作用直接,在感染区达到有效药物浓度[10-11]。但替加环素说明书中无鞘内注射给药途径，且由于替加环素在国内外上市时间较短，缺乏大样本病例研究。关于替加环素鞘内注射的文献报道较少，相关文献中均显示在静脉应用抗生素基础上辅以鞘内注射治疗颅内感染可获得显著临床疗效[9，12-15]。但考虑到鞘内注射可能存在一定的危险性，不宜给予过大剂量。患者在继续应用替加环素联合头孢哌酮钠舒巴坦钠基础上，辅以替加环素2.5 mg，2次/d,鞘内注射，给药后夹闭引流管2 h。鞘内注射属于超说明书用药，告知患者家属并签订知情同意书。治疗5 d后患者体温、血常规、脑脊液生化指标好转，随后连续给药2周，复查血常规及脑脊液正常，脑脊液培养阴性。

大部分文献均报道未产生可能与替加环素鞘内注射相关的抽搐、过敏及神经毒性反应[9，13-14]，提示安全性较高。本例患者鞘内注射后也未发生相关不良反应。但也有文献[15]报道患者于鞘内注射替加环素2周后出现右侧上下肢颤抖，停用后症状消失，很可能与鞘内注射替加环素相关。所以在应用鞘内给药时也要警惕可能出现的头痛、下肢麻木、癫痫、截瘫等不良反应。

因有血-脑屏障的存在，抗菌药物在脑脊液中往往不能获得有效的血药浓度，颅内感染的治疗本就较为困难，感染XDRAB更是加大了治疗难度。本例患者静脉应用足量敏感抗生素治疗效果不佳，通过加用鞘内给药最终患者治愈，为临床用药提供了参考。在静脉用药基础上辅以鞘内注射是治疗颅内XDRAB感染的有效手段，但在应用时要警惕可能发生的不良反应。由于现有样本量较少，均为个案，存在一定局限性。对于鞘内注射替加环素的治疗价值、用药剂量及安全性还有待于进一步研究证明。