脑络通颗粒对大脑中动脉闭塞型急性脑梗死患者侧枝循环影响*

2023-03-22朱永强李良勇梅灯

中医药临床杂志 2023年2期

朱永强，李良勇，梅灯

1 安徽省亳州市中医院安徽亳州 236000

2 安徽省中医院安徽合肥 230000

3 安徽中医药大学安徽合肥 230038

急性脑卒中是常见的脑血管疾病，每年有数以千万计的人们因此而致残、死亡，同时又因其高复发性，需要二级预防，使得个人与家庭背上沉重负担，是不容忽视的人类健康凶手，其中又以缺血性脑卒中（Ischemic stroke，IS）发病最为多见，并且随着我国逐步进入人口老龄化，日益增加的卒中群体亟待治疗[1]。对于处于时间窗内急性脑梗塞（Acute cerebral infarction，ACI）患者以溶栓、血管内治疗为主要手段，对于错过溶栓时间窗以及要求采取保守药物治疗的患者而言，所能采用的药物有限，而对于降低远期复发概率的药物更少。需要长期服用并且可以降低IS复发概率的药物目前仍以抗血小板、他汀类药物为主，缺乏新型药物[2]。丰富的脑侧枝循环可以极大降低梗死核心，减少卒中带来的影响，通过药物改善IS患者脑侧枝循环，同样对IS预防具有重要意义[3]。祖国医学对于IS系统认识已有数千年历史，对其治疗有丰富经验，是一座待发掘的宝库。本研究采用脑络通颗粒治疗大脑中动脉型急性脑梗死患者，临床疗效显著，可以改善患者侧支循环，现报道如下。

资料与方法

1 入组标准

1.1 纳入标准 ①西医诊断：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[4]，经过头颈部CTA检查明确大脑中动脉闭塞，该闭塞大脑中动脉为责任血管；②患者超出溶栓时间窗或患者家属要求保守治疗；③年龄在18～80岁；④NIHSS评分≤15分；⑤患者及其家属签署知情同意。

1.2 排除标准 ①有严重肝肾功能不全、出血倾向者；②对研究所用药物过敏者；③合并有其他系统严重疾病不能完成本研究者；④既往有严重后遗症的卒中史者；⑤合并房颤者；⑥妊娠期或哺乳期妇女。

1.3 剔除与脱落标准 ①治疗期间出现严重不良事件，不能继续本研究治疗；②未按研究服药；③期间服用其他影响研究药物。

2 一般资料

本研究共纳入60例大脑中动脉闭塞性脑梗死患者，所有患者均为2021年1月—2022年1月就诊亳州市中医院脑病科患者，通过随机数字表法分为治疗组和观察组，2组各30例。2组患者基线资料无统计学意义（P>0.05），本研究通过伦理委员会审查。见表1。

表1 2组患者基线资料

3 治疗方法

3.1 对照组予以拜阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，0.1g/片）0.1g，1次/d；硫酸氢氯吡格雷片（赛诺菲制药有限公司，75mg/片）75mg，1次/d；阿托伐他汀钙片（辉瑞制药有限公司，20mg/片）20mg，1次/d。以及其他基础常规治疗。出院后继续口服双抗、他汀治疗90d。

3.2 治疗组在对照组基础上加用脑络通颗粒（黄芪20g，赤芍 10g，川芎 6g，当归 10g，地龙 10g，葛根 15g，熟大黄6g，石菖蒲10g）。同时根据病人情况加减，由亳州市中医院药剂科提供，1剂/d，早晚分服，共服用90d。

4 观察指标

4.1 侧支循环评估治疗前后参考《缺血性卒中脑侧枝循环评估与干预中国指南（2017）》[5]进行侧支循环评估，采用基于CT血管成像（CT angiography，CTA）的TAN评分系统评估大脑中动脉区域侧枝，具体评分：0分，无侧枝循环；1分，软脑膜动脉侧枝填充0～50%；2分，侧枝填充50%～100%；3分，侧枝填充100%。

4.2 神经功能评估治疗前后通过美国国立卫生研究院卒中量表（Nation Institute of Health stroke scale，NIHSS）进行神经功能缺损情况评估。改良Rankin评分量表（mRS）评估患者治疗前后神经功能恢复情况。该量表可以直接反映出患者神经功能缺损严重程度。一位经验丰富的神经内科医生可以在数分钟之内完成该量表的评估。该评分一共包括15个项目，总分42分，在一天之内可以多次进行评分，该评分的高低直接关系到患者的远期预后，如果评分不到7分，提示良好的预后，超过16分，往往意味着较差的预后。mRS评分用于评估患者残疾程度，直接反应患者生活能力，共有七个等级，从0分到6进行逐级划分，更高分，也意味着更差的生活能力。

4.3 认知功能评估采用蒙特利尔认知评估量表（Montreal Congnitive Assessment，MoCA）评估患者治疗前后认知功能。是一个可以迅速在5min内完成对整体认知功能筛查的评定手段。该量表一共包含8个认知领域评定内容。该量表同样受教育程度影响较大，其总分一共30分，对不同受教育程度其正常阈值不同，受教育程度超过12年26分属于正常，受教育程度不足12年24分属于正常，受教育程度不足7年19分，文盲13分。

4.4 疗效评估根据NIHSS评分减少程度评估疗效，痊愈：NIHSS评分减少≥90%；明显改善：50%≤NIHSS评分减少<90%；改善：20%≤NIHSS评分减少<50%；无效；NIHSS评分减少<20%。

5 统计学方法

本实验数据采用SPSS 21.0版本软件进行统计学分析，计量资料用均数±标准差（±s）表示，计量资料符合正态分布的进行t检验，若资料不满足正态分布或方差齐性的则采用非参数检验，多均数比较用方差分析；计数资料选择2检验；等级资料采用秩和检验。结论：运行结果P>0.05为差异无统计学意义，P<0.05为差异具有统计学意义，P<0.01为差异具有显著统计学意义。

结果

1 2组患者治疗前后TAN评分比较

在治疗前2组患者TAN评分并无统计学意义（z=0.829，P>0.05），治疗后两组患者TAN评分具有统计学意义（z=1.979，P<0.05），治疗组患者侧枝循环较对照组改善明显。见表2。

表2 治疗前后TAN评分比较

2 2组患者治疗前后NIHSS评分、mRS评分比较

治疗前两组间NIHSS评分、mRS并无统计学差异（P>0.05），组内治疗前后相比NIHSS评分具有统计学意义（P<0.05），两组患者经过治疗神经功能均有恢复。而在治疗后，两组患者NIHSS评分差异具有统计学意义（t=0.192，P<0.05），mRS评分相比差异同样具有统计学意义（z=2.046，P<0.05），治疗组患者有着更低的神经功能缺损情况。见表3、表4。

表3 治疗前后NIHSS评分比较（±s）

注：与本组治疗前相比*P<0.05。

组别例数治疗前治疗后对照组 30 9.47±2.83 7.53±2.46*治疗组 30 8.47±3.04 5.87±2.68*t 1.320 2.512 P 0.192 0.015

表4 治疗前后mRS评分比较

3 2组患者治疗前后MoCA评分比较

2组患者治疗前MoCA评分并无统计学意义（P>0.05），对照组治疗前后MoCA评分并无统计学意义。治疗后两组患者MoCA评分差异有统计学差异（t=2.967，P<0.05），治疗组患者有更好的认知功能改善程度。

4 疗效评估

2组患者经过治疗对照组有效率低于治疗组，二者有效例数差异具有统计学意义（χ2=4.356，P<0.05）。

讨论

脑血管闭塞不仅会带来缺血性脑卒中，同样也会导致认知功能损害。动物研究中，随着年龄增长，脑侧循环带来的血流储备能力也在衰减，当缺血事件发生时，往往会有更大梗死核心体积[6]。在现实世界中，丰富的侧支循环对于ACI患者来说也意味着更长的时间窗，更好的结局[7]。同样在颅内大血管闭塞同时，相应脑组织由于缺血缺氧，高级功能受损，而侧支循环可以改善被代偿区认知功能损害情况，这对于血管性痴呆具有重要意义[8]。目前脑血管侧枝循环，常分为三级，作为第一级的Willis环确常常存在诸多变异，仅有三分之一的人有完整的Willis环，而大部分人存在各种变异情况[9]。二级侧支循环则为血管间的吻合支，如同一条条“羊肠小道”，虽不如大血管“高速公路”般的流量与速度，但同样也能达到缺血脑组织，吻合支血管不发挥作用时，其内血液呈缓慢流动或者震荡流动，仅维持血管基础形态，然而脑膜吻合支丰富度同样存在个体差异[10-11]。再生小血管作为第三级侧枝循环，其建立需要时间，同时也与年龄有关，其中代表疾病为烟雾病，因其发病年龄较早，在其慢性缺血过程中，三级代偿得以充分建立，在丰富的吻合支、再生血管支持下，部分患者仅表现轻微症状[12]。

表5 治疗前后MoCA评分比较（±s）

注：与治疗前相比*P<0.05。

组别例数治疗前治疗后对照组 30 16.07±3.07 16.23±4.00治疗组 30 16.07±2.40 19.27±3.92*t 0.890 2.967 P 0.377 0.004

表6 2组患者疗效评价

祖国医学对于缺血性卒中认识有久远历史，在中医中IS属于“中风”范畴，其属于虚实夹杂病症，年老体衰、气血渐弱为本，风、痰、瘀、火为标，二者可互为因果，病初，诸实邪直中经络，或外邪引动内风，共同致病，阻塞气血，以致偏身机体失濡养，肢体活动不畅，言语謇涩；重则气机逆乱，神识蒙蔽，跌扑昏迷，不省人事，甚至生命垂危。病久，则因经络失养，血不濡养肌肉则萎软无力，筋不得濡养则挛缩拒伸。其治疗应标本同治，补虚兼祛邪。脑络通颗粒全方由黄芪、赤芍、川芎、当归、地龙、葛根、熟大黄、石菖蒲等构成，方中黄芪补气助血行，为君药，当归补血而不滞，为臣药，川芎、地龙、赤芍共助当归行气血为佐药，葛根出太阳入阳明，除太阳风邪以防传阳明，大黄泄阳明之实邪，二者共为使药，全方蕴有补气血、散血瘀、泄实邪之意，标本兼治，使得内固邪祛。

现代药理学研究对中药有效成分进行进一步挖掘、细分，使中药的价值更直观展现出来。黄芪有效成分之一黄芪皂苷，在动物研究中，可以上调血管内皮分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGF），同时促进心肌梗死区血管[13]；在另一动物实验中，黄芪总皂苷降低氧化应激水平，抑制凋亡蛋白表达，改善大鼠认知功能[14]。在体外实验中，黄芪皂苷之一的黄芪甲苷可以促进内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）分泌 VEGF、FGF、血管生成素 -1（ angiogenin-1，Ang-1），具有促进血管再生潜力[15]。黄芪另一有效成分黄芪多糖，可能通过MyD88依赖的TLR4信号通路促进生长的内皮细胞和原代人成骨细胞共培养体系中血管生成，同样具有促进血管生成的潜力[16]，同时在动物实验中，黄芪多糖通过促进VD大鼠海马CA1区NMDAR1表达，发挥海马区神经元保护作用[17]。另外在黄芪多糖对APP /PS1 转基因小鼠研究中，黄芪多糖提高海马神经元自噬活性、抑制神经元凋亡、抑制Aβ斑块沉淀，同时改善该大鼠认知功能[18]。在动物研究中，赤芍通过调控 PGC-1α/Nrf2 信号通路，促进血管内皮细胞中VEGF、VEGFR-2表达，提高梗死区微血管密度[19]。赤芍中的赤芍总苷，在钙超载大鼠动物实验中，可以降低乳酸脱氢酶水平，同时减轻钙超载所导致的神经元损害[20]。川芎嗪是川芎在临床应用最多的成分，其通过降低脑源性神经营养因子，调节Bax/Bcl，降低凋亡蛋白CL-caspase-3的表达，从而对缺血缺氧脑细胞发挥保护作用[21]，另外川芎嗪与黄芪甲苷连用，可以促进血管内皮中VEGF、Ang-2的表达，发挥促进血管生成作用[22]。川芎有效成分之一洋川芎内酯I在体外实验中表现出上调胎盘生长因子（PIGF）表达特性，同时新生血管腔生成增多[23]。当归中的当归多糖在动物实验中，表现出对神经元的抗氧化应激作用，同时提高脑内微血管数量，从而发挥抗缺血保护神经元作用[24]，当归多糖还可以改善低灌注VCI模型鼠的认知功能[25]。当归中含有丰富的阿魏酸，阿魏酸通过调控EPC，提高对于富含血管新生相关miRNA的外泌体的释放[26]，另外在体外实验中，阿魏酸可以提高VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF）、缺氧诱导因子1αmRNA的释放发挥促进血管生成作用[27]。体外研究中，地龙提取物可以抑制小胶质细胞炎症因子释放，同时诱导小胶质细胞向M2表型转化，同时促进M2表型小胶质细胞分泌抗炎因子、VEGF，从而促进血管再生[28]。葛根中有效成分之一葛根素，在动物实验中可以通过多种途径对VD大鼠神经元发挥保护作用，包括减少急性缺血是的CaM的释放，提高促进慢性期CaM、CaMKⅡ表达[29]，另外可以上调海马CA1区PI3K-Akt蛋白表达[30]，具有治疗VD的潜力。同时在动物实验中，葛根素可以提高缺血脑组织内VEGF、受体酪氨酸激酶TIE-2、Ang-1，促进缺血脑区微血管生成[31]。大黄提取物在动物实验中可以提高早期生长蛋白、神经生长因子、脑源性神经营养因子的表达，发挥神经修复作用[32]，另外大黄提取物可以通过抗氧化应激、抑制胶质细胞活化，发挥神经保护作用[33]。在动物实验中，石菖蒲提取物调节GSK-3β/β-catenin 信号通路蛋白表达，凋亡蛋白，Bax、Casp3表达同时下降，同时梗死区周边组织神经凋亡得以抑制[34]。另外，石菖蒲中挥发油α-细辛醚和β-细辛醚作为石菖蒲主要有效成分，可以通过血脑屏障发挥作用，通过调节神经元中神经递质释放发挥抗抑郁、抗癫痫作用，同时可以抗氧化应激、降低谷氨酸毒性以改善认知、再灌注损伤[35]。

综上所述，中医理论以及现代药理学研究为脑络通颗粒应用治疗大脑中动脉闭塞型脑梗死提供了充足的理论支持。治疗组相比于对照组患者有着更好的侧枝循环建立，有更高的TAN评分，这可能与脑络通颗粒中黄芪、赤芍、当归、川芎、地龙以及葛根中的诸多有效成分促进新生血管作用有关。治疗组患者有更好的神经功能恢复，有更低的NIHSS评分、mRS评分，可能与脑络通颗粒各个组成中药共同作用有关。而治疗组患者的认知功能MoCA评分也有更好的改善，可能与脑络通颗粒中黄芪、当归、地龙、葛根、石菖蒲中有效成分相关。同时治疗组对比观察组也有更高的有效率。这提示脑络通颗粒可以改善大脑中动脉闭塞型脑梗死患者侧支循环，降低神经功能缺损情况，改善认知功能，疗效明确。同时本研究具有一定局限性，还需进一步增加样本量，进一步进行动物研究，探索其改善侧支循环具体作用机制，为临床应用提供更多循证依据。